Science | 睡眠中长期记忆形成机理：对新编码的记忆进行分类和强化

原创 骄阳似我 图灵基因 今天

收录于话题#前沿生物大数据分析

撰文：骄阳似我

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亮点：

本文回顾了非快速眼动睡眠期间的尖波涟漪、皮层慢振荡、δ波和纺锤波，以及快速眼动睡眠期间的θ振荡等电信号如何指导我们理解在睡眠期间维持记忆巩固的电路和过程，重点关注海马θ振荡和尖波涟漪，以及它们如何与皮质模式协调。最后强调了这些大脑模式如何维持依赖睡眠的稳态过程，并为睡眠记忆功能的研究提出了几个潜在的未来方向。

记忆形成是一个具有挑战性的过程，选择哪些新的经验将被存储并整合到需要同时保存和修改的现有记忆结构中。在清醒期间，这与不间断的新感觉体验同时发生。睡眠为大脑提供了一个机会之窗，在没有不断的外部信息的情况下，对新编码的记忆进行分类和强化。这一过程被称为巩固，导致产生持久的记忆痕迹或记忆图，这些记忆痕迹或记忆图在清醒时的激活支持信息的回忆。在睡眠期间，参与记忆处理的无数神经网络被内源性激活。它们的活动产生使用非侵入性表面电极（EEG）或可记录局部场电位（LFP）和动作电位（尖峰活动）的颅内电极捕获的电位。

近期，在Science杂志上发表了一篇名为“Brain neural patterns and the memory function of sleep”的文章，描述如何利用这些电波动中有意义的模式来理解大脑。这些模式包括振荡（如θ节律）、具有可识别波形的瞬态电位（如齿状尖峰）和尖峰活动模式（如上升和下降状态）。结合信号分析和解剖学数据，以及有针对性的颅内记录或对浅层和深层结构的操作，有助于理解这些模式的细胞基础。最终，这些进展可能会导致对睡眠大脑模式在学习和记忆中所起作用的理解。

睡眠中最重要的模式之一是尖锐波波纹（SWR）复合体。海马是一个三层结构，其中信息通过CA3从齿状回流向CA1区。在睡眠期间，CA3锥体神经元自发地同步激活，触发CA1锥体细胞的大规模激活。在放射层，锥体细胞树突上的CA3输入产生尖锐的波，而在CA1锥体细胞层，激活的锥体细胞和中间神经元之间的相互作用产生了事件的快速（100至250 Hz）振荡部分。两步理论假设，首先，CA3和CA1细胞的一个亚群在一次经历中由θ振荡协调，并形成编码相应新信息的细胞组合。然后，在随后的睡眠期，这些CA3装配会自发地点燃SWR事件，从而重新激活相关的CA1组合，促进它们之间联系的加强，最终导致记忆巩固。与这一理论相一致，在探索开阔视野的过程中共燃的成对CA1锥体细胞在随后的睡眠SWR过程中保持这种相关性。在随后的睡眠中醒来时观察到的活动相关性的持续性通常被称为睡眠再激活。随后的研究确定，在觉醒期间被激活的共发模式和位置细胞的整个序列在随后睡眠期的SWR期间恢复。重要的是，在人类身上也显示出了再激活。关于再激活在记忆巩固中的作用的第一个因果研究开发了闭环范式，以干扰睡眠涟漪，从而干扰相关的再激活。他们表现出严重的空间记忆障碍。探索新环境后，在睡眠SWR期间，CA1锥体神经元的光遗传学沉默会损害这些细胞在再次暴露于相同环境时的恢复，这表明回忆时的记忆障碍是由于缺乏维持记忆的空间图或图形的整合。睡眠期间，各种因素影响SWR相关的再激活。尽管CA3可能会使SWR重新激活的装配偏向于巩固空间记忆，但CA2对使SWR内容偏向于社会记忆至关重要。开发快速、在线检测特定回放内容的算法，而不仅仅是检测LFP上的涟漪，是进一步理解睡眠回放作用的必要步骤。沿着这条路线，Gridchyn等人训练大鼠在两种环境中觅食，并干扰以下睡眠和休息SWR事件，但激活第一种环境的事件除外。此环境的性能优于第二个环境，表明与第一个环境相关的空间内存的整合不会受到干扰。总之，过去几十年积累的结果强烈表明，在睡眠SWR期间，与新信息和学习相关的海马神经元群的重新激活对于记忆巩固至关重要。然而，令人惊讶的是，海马体的腹侧部分是否也发生了海马体的再激活仍不清楚，腹侧部分具有不同的连通性，并且与压力和焦虑有关。此外，在非快速眼动（NREM）睡眠期间，海马齿状突反映了对齿状回的强烈皮质输入，已被确定为NREM巩固过程中的潜在参与者，但仍有待进一步探索。虽然这篇综述主要关注睡眠，但SWR也会发生在醒着不动和非探索性行为（梳洗、进食等）期间。清醒和睡眠涟漪之间没有明显的质量差异，但它们的重放内容不同。一个主要的挑战是理解NREM睡眠背景（神经调节、外部输入减少、皮层和皮层下NREM特异性活动等）是否以及如何使睡眠涟漪及其相关的神经元内容在功能上有所不同从清醒的人那里。此外，这些差异既可以被描述为简单的睡眠-觉醒二分法，也可以根据许多参数占据多维功能空间（巩固、遗忘、计划、记忆重组、决策等），包括神经调节水平、注意力或警觉性、持续行为、睡眠债务、昼夜节律，巩固需求、近期和长期的既往经验或NREM睡眠子阶段。图1：在NREM睡眠期间，海马和皮质模式相互协调，以维持记忆巩固。

所有关于长期记忆巩固的主要理论都涉及海马体和新皮质之间的交流。在NREM睡眠期间，皮层回路经历明显的高和低群体活动周期交替，分别称为上升和下降状态。这种交替在LFPs中转化为NREM睡眠标准慢振荡。特别是，下降状态与称为三角波的独特LFP偏转有关。Delta波后面通常是纺锤波，纺锤波是从丘脑发出的10到15赫兹的振荡。所有这些皮层节律都与记忆巩固有关，它们是单独的，但主要是通过与其他海马和皮层模式的协调来实现的。人类的经颅刺激可用于促进NREM睡眠期间的缓慢振荡，并且操作可提高第二天恢复时的表现。许多脑电图相关研究都强调了慢波和纺锤波对记忆巩固的重要性。在啮齿类动物中，一项脑机接口实验产生了有趣的见解，在该实验中，动物被训练通过自我调节一组预定义神经元的放电来控制奖赏传递装置。在随后的睡眠期，参与这项任务的神经元在慢波的上升阶段同步放电。此外，这种同步性的增加可以预测恢复时的性能改善，并且在慢波的上升阶段，由于特定的光遗传沉默而受损。大多数皮质研究都集中在上升状态，而忽略了静默期。事实上，我们研究大脑的方式受到技术、统计和概念偏见的影响，我们倾向于观察我们最容易记录和解码的东西：高群体活动周期、高放电神经元和显著的振荡模式。使用和绕过这些偏见的一种原始方法表明，在显著的δ波（下降状态）期间，前额叶皮层中非常稀疏的、通常被忽略的活动实际上重新激活了先前学习期间形成的细胞组合。SWR和皮层NREM睡眠模式在时间上协调一致，据信可以促进可塑性和长期巩固上下文记忆（或情节记忆）。海马SWRs的发生率在向皮层上升和下降状态以及纺锤波谷过渡时增加，在SWRs期间海马和各个皮层区域之间发生协调的再激活。事实上，在SWRs后，通过使用闭环系统生成下行状态-纺锤体复合体来增强海马-皮层的协调，可以提高记忆任务的表现。与海马纹波和缓慢的皮层振荡相协调的光生生成人工纺锤波也能改善记忆，突出了纹波-δ-纺锤波三体协调对记忆巩固的重要性。此外，海马SWR的尖峰内容可以预测随后δ波中的皮层放电，这表明海马SWR偏向于皮层中重新激活的信息。相反，皮层放电也可以预测CA1中的再激活内容，而睡眠期间的感觉刺激可以使海马再激活的内容偏向并改善记忆，这种现象称为定向记忆再激活。总的来说，这些发现表明记忆巩固涉及环路，在环路中，皮层区域可以偏向海马SWR中重新激活的记忆痕迹，这反过来又会引起新皮质中相关多模态表征的重新激活。图2：闭环实验允许实时调节正在进行的大脑模式。

学习与Hebbian可塑性和突触增强有关。根据突触内稳态假说（SHY），睡眠在体内平衡调节中起着至关重要的作用，它通过降低突触重量来避免饱和，并允许在随后的觉醒期形成新的记忆。更具体地说，该模型预测，整体突触重量在清醒时增加，在整个睡眠过程中减少。尽管这一过程有结构和分子证据，但很难在体内和实时评估突触的结构变化和强度。由于皮层慢波活动源于通过上下状态的高度同步活动，它们的振幅被认为反映了皮层神经元之间的突触强度。因此，与SHY模型一致，在延长清醒时间后，缓慢振荡最强，并在延长睡眠时间后逐渐减弱。此外，皮层诱发电位斜率（突触效能的标志）的变化与慢波活动的变化相关，表明慢波可能有助于突触尺度的缩小。同时，清醒和睡眠期间的放电率动力学也被用作神经元兴奋性的替代指标。与SHY模型一致，海马细胞作为一个群体，在清醒时逐渐增加其放电频率。在睡眠期间，有一个全球净放电率下降，但不同阶段之间的趋势相反：尽管在NREM期间整体峰值活动增加，但在REM期间表现出显著下降。值得注意的是，REM期间的放电率下调可以通过NREM期间的纺锤波和SWR发生率来预测。最后，标准的NREM睡眠SWR被认为最长时间有利于通过长时程增强巩固，也会触发长期抑郁，它们的抑制会阻止整个睡眠过程中诱发电位的正常下降，这表明其在体内平衡中的潜在作用。图3：体内平衡和记忆巩固可能在觉醒-睡眠周期中同时发生。

睡眠对包括记忆在内的健康认知至关重要。睡眠的两个主要阶段，快速眼动（REM）和非快速眼动睡眠，与使用表面和颅内电极记录的特征性电生理模式有关。这些模式包括非快速眼动睡眠期间的尖波涟漪、皮层慢振荡、δ波和纺锤波，以及快速眼动睡眠期间的θ振荡。它们反映了潜在神经回路的精确定时活动。睡眠和记忆之间的联系实际上转化为一个极其复杂的研究领域。首先，睡眠不是同质的，它被细分为以不同的节奏和模式为特征的阶段和亚阶段。第二，有许多不同类型的记忆（情景记忆和语义记忆、程序记忆和技能记忆、巴甫洛夫条件反射等），它们依赖于不同但有时重叠的结构网络，它们本身表现出不同的睡眠模式。此外，情节记忆并不是真实事件的完整和忠实的表现。因此，情景记忆的形成包括信息的初始编码、修改、与其他记忆的合并，甚至遗忘。

教授介绍：

Gabrielle Girardeau

2006年在拉瓦尔大学当硕士实习生，2007年9月-2011年9月在拉瓦尔大学攻读博士，2011年10月至2012年6月在拉瓦尔大学攻读博士后学位；2012年至2017年在NYU Langone医疗中心-Buzsaki实验室担任博士后研究员，2018年8月至今在法国巴黎Institut du Fer-a-Moulin担任团队领导。Gabrielle 正在研究“离线”（即睡眠和休息）记忆处理过程中涉及的神经机制，特别关注情绪记忆和焦虑。Gabrielle 的研究目前集中在海马体和杏仁核之间的相互作用，海马体与杏仁核是处理情绪的网络中的主要结构之一，在情节记忆和空间记忆中起着至关重要的作用。Gabrielle 想了解一种情绪是如何与特定的环境或事件联系在一起的，以及这种联系在睡眠中是如何加强或减弱的。

参考文献：

Girardeau et al.,Brain neural patterns and the memory function of sleep[J].Science 374, 560–564 (2021)