一、胆固醇概述
结构式：C2-7H-46O
胆固醇常与鞘磷脂和糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白共同构成亚细胞膜结构或参与信号转导、病原体-宿主应答等功能。
胆固醇可介由酶或非酶代谢路径生成各种羟甾醇，部分可转化成胆汁酸。氧化切割胆固醇侧链可生成孕烯醇酮，即各类固醇激素的共同前体。另外，胆固醇可协同修饰Hedgehog和Smoothened蛋白以保证Hedgehog信号通路和胚胎的发育形成。
二、胆固醇的内源合成、外源摄取、外排和酯化
1.胆固醇摄入相关基因: MPC1L1/位于肠道细胞外层; Flotillins/肠道细胞内层; LDLR; SREBF2; 肠道吸收胆固醇随后以乳糜颗粒形式转运入肝脏。饮食中的胆固醇可被小肠细胞表面的NPC1L1介导内吞，继而和酯化的胆固醇组装成乳糜微粒分泌。VLDL在血液中转变为LDLs，与外周组织细胞表面的LDL受体结合并被内吞。胆固醇在细胞中可动态运输到各细胞器或质膜发挥其生物学功能。过量的胆固醇能通过ABC家族转运蛋白ABCA1，ABCG1，ABCG5，ABCG8外排到细胞外载脂蛋白apoA-I，形成HDLs；或者被胆固醇酯化酶酯化形成胆固醇酯储存在脂滴中。这些复杂的过程在多水平上受严密调控，并能感知并响应细胞和机体代谢状态以维持胆固醇代谢平衡。
胆固醇合成始于acetyl-CoA，大部分代谢酶位于内质网。肝脏将内源性合成和外源性获得的胆固醇以VLDL形式转运入血，经加工后生成LDL，后通过受体介导的内吞作用被外周细胞所吸收。在细胞内胆固醇介由囊泡及非囊泡机制实现其在各细胞器间的动态转运及功能的发挥。
2.贮存: 过剩的胆固醇以主动或被动形式输肝脏、肠道或胰腺形成脱脂或少脂型载脂蛋白ApoA-I，后形成HDL。另外其亦可被ACAT/SOAT酯化形成CE并被储存于脂滴或以乳糜颗粒/VLDL/LDL/HDL等血浆脂蛋白形式释放。HDL最终落脚脏器为肝脏或肠道。
三、胆固醇合成调控机制
合成原料：acetyl-CoA、ATP、Oxygen、NADPH和NADH。
1.SREBP2: 胆固醇合成主要转录调节因子。哺乳动物SREBPs存在三种亚型，即SREBP1a、SREBP1c和SREBP2。SREBP2特异性调节胆固醇合成代谢酶相关基因。SREBP2对胚胎发育起着关键作用，研究表明SREBP2缺陷小鼠胚胎将死于孕育期并伴有肢芽畸形，提示SREBP2介导Hedgehog信号通路。
2.SREBP2转运调控: SREBP2前体锚定于内质网，由“碱性-螺旋-环-螺旋-亮氨酸拉链”基序的N端转录因子结构及“与SCAP结合的WD-重复结构”所构成，两跨膜部分由一短环隔开。SREBP2活化需由内质网转运至高尔基体并由其S1P和S2P两部剪切释放具有转录活性的N端nSREBP2以二聚体形式入核。后者可结合如包括HMDCR和SQLE等甾醇调节元件(SRE)序列的启动子区域并激活转录表达。
SREBP2前体在ER和Golgi的转运受SCAP构象调节。①在内质网胆固醇耗尽时，SCAP蛋白构象处于“关闭”状态，使得其MELADL序列被COPII囊泡识别，SCAP-SREBP Complex被易位至Golgi水解活化。②当内质网胆固醇浓度高于膜总脂含量5%时，SREBP结合CAP Loop1区域活化SSD结构使其与INSIG偶联，阻止COPII招募，SCAP-SREBP Complex因此滞留于内质网中无法激活。另外如25-羟甾醇等氧化甾醇相对胆固醇具有更强滞留SCAP-SREBP Complex于内质网的能力，其可通过直接结合INSIGs并诱导INSIG偶联于SCAP25。此外INSIG-SCAP-SREBP Complex的形成可阻止INSIG的泛素化降解。在总固醇耗尽时INSIG1降解可促进SCAP-INSIG Complex解离及SREBP2活化。SREBP2可诱导INSIG转录激活，泛素化降解系统可保证胆固醇稳定合成至其浓度升高CAP构象关闭。③其他负向调控SREBP2转运出ER的因子尚包括内质网脂筏蛋白ERLINs、泛素连接酶TRC8/RNF139和RNF145，后两者机制介由COPII结构的泛素化调控。④正向调控SREBP2活化的因子包括AKT、PAQR3和HSP90等。AKT/PKB可促进COPII结构中复合体的顺行转运；PAQR3可通过结合SCAP及SREBP2将其停留于Golgi中；HSP90可结合ER SCAP-SREBP2 Complex并促进其向Golgi的转运，并可抑制蛋白酶体对SCAP及SREBP2的过早降解。
3.SREBP2蛋白水平调控: mTORC1通过①磷酸化Lipin1并阻止其入核；②阻止溶酶体胆固醇向ER的转运上调nSREBP2蛋白表达。相反，ChREBP可通过某未知机制促进nSREBP2泛素化降解；FBW7可介导被GSK3磷酸化的nSREBP2降解。此外，nSREBP2的转录活性受其乙酰化、磷酸化和SUMO化调控。①组蛋白乙酰转移酶p300及其相关蛋白CBP可结合并乙酰化SREBP2的N端，增强其表达和转录活性。SIRT1可去乙酰化SREBP2增加其在细胞核中的丰度。饥饿激活的SIRT1可通过去乙酰化SREBP2抑制胆固醇的耗能合成。此外，nSREBP2可分别由ERKs和MAPK磷酸化增加或降低其转录活性。
4.SREBP2基因水平调控: 可自身转录调控。SREBP2转录因子结合位点包括SRE、NF-Y、SP1及胰岛素应答元件区域。FOXO3可与后者结合并募集SIRT6介导组蛋白H3去乙酰化下调小鼠肝脏Srebp2表达。此外FOXO3-SIRT6 Complex可抑制PCSK9的表达。备注：PCSK9为SREBP2靶标基因及LDLR途径负向调节因子。饥饿条件下FOXO3的活化可阻滞胆固醇自身合成及LDL4介导的胆固醇摄取以确保胆固醇池的充分利用。
5.HMGCR/甲羟基戊二酰辅酶A还原酶的调控: HMGCR定位于ER，其是由“8次跨膜疏水N端结构域”和“伸向胞质的可溶性C端催化结构域”所构成的糖蛋白。负责将3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原成甲羟戊酸。通过与SCAP连接，SSD赋予HMGCR调控内质网胆固醇浓度的能力。HMGCR C端结构可联合两分子NADPH将HMG-CoA转化为甲羟戊酸盐。①转录调控: 当固醇浓度较低时HMGCR基因被nSREBP2激活。HMGCR转录可受非固醇类异戊二烯抑制，具体机制不明。②转录后修饰调控: HMGCR在甾醇缺乏时相对稳定。氧化甾醇（25-羟固醇、27-羟固醇）、甲基化甾醇（Lanosterol/羊毛固醇、24,25-二氢羊毛固醇），以及VitE家族成员均能诱导其降解。而胆固醇诱导HMGCR降解能力相较弱。INSIG对甾醇诱导的HMGCR降解至关重要。当氧化甾醇和羊毛固醇在细胞内累积时，INSIG1通过其结合的泛素连接酶gp78、TRC8和RNF145将HMGCR跨膜区标记上泛素，随后通过特定运输机制将其转运至胞质内被蛋白酶体等内质网相关降解(ERAD)途径所降解。此降解途径可被UFD1(ERAD机制组分可直接结合gp78)强化。另异戊烯转移酶UBIAD1可竞争性抑制INSIG1与HMGCR的结合及防止底物蛋白从ER向胞质的转运实现阻滞HMGCR的降解。香叶基香叶醇Geranylgeraniol可通过诱导UBIAD1 ER-Golgi移位促进HMGCR的ERAD降解。Schnyder角膜营养不良症存在UBIAD1突变致UBIAD1滞留于内质网中，竞争性抑制INSIG介导的HMGCR降解，从而增加角膜胆固醇合成引起角膜病变。HMGCR的磷酸化会抑制其酶活。在肝脏中，HMGCR主要被AMPK磷酸化。因此，抑制AMPK活性能激活HMGCR，增加胆固醇合成。
6.鲨烯单加氧酶/Squalene monooxygenase调控: 鲨烯单加氧酶 (SM) 是胆固醇合成途径的另一限速酶，其锚定于内质网中，具体拓扑结构目前未知。与HMGCR类似, SQLE基因具备SREs和NF-Y, SP1结合区域，可被SREBP2上调表达。胆固醇可诱导SM降解，具体胆固醇可诱导SM N端螺旋结构从膜中解离并结合MARCH6，后者促进SM N端螺旋结构两侧丝氨酸泛素化。另外MARCH6可负向调节SREBP2转录抑制SQLE基因的表达, 此过程不依赖于INSIGs。尽管HMGCR和SQLE均受nSREBP2的转录调控，但其降解途径可由不同代谢状态触发并依赖不同分子机制。保障在胆固醇合成抑制时维持必需的类异戊二烯生物合成。
四、胆固醇吸收调控
胆固醇吸收途径有二：NPC1L1介导的肠腔内胆固醇吸收和LDLR介导的血液内LDL-c摄取。
1.NPC1L1介导的肠腔内胆固醇吸收
NPC1L1与NPC1具有高度同源性，其主要表达于肠细胞肠腔面及肝细胞胆小管面，是一种高度糖基化的多跨膜蛋白。NPC1L1的N端结构可选择性结合胆固醇和氧化甾醇；胞外Loop 2是胆固醇吸收抑制剂依折麦布 (ezetimibe) 的作用位点。与SCAP、HMGCR、NPC1类似，NPC1L1亦包含一个甾醇感受结构/SSD。NPC1L1的C端结构包含YVNxxF及QKR内吞序列，前者可通过结合NUMB调节NPC1L1内化作用，后者可招募LIMA1介导NPC1L1向胞膜的重新转运。
2.NPC1L1循环: 正常情况下NPC1L1定位于内吞循环小体 (ERC)，胆固醇缺失时NPC1L1转运至质膜面。胆固醇刺激诱导NPC1L1由质膜向ERC的内向递送。具体机制，胆固醇与NPC1L1胞外侧互作后形成Chol-Flotillins-Gangliosides结构，导致NPC1L1的C端从质膜解离，被暴露的YVNxxF序列可被NUMB识别。NUMB可招募Clathrin网格蛋白及内陷微区衔接蛋白AP2，形成包被囊泡及内吞囊泡，沿肌动蛋白微丝迁移至ERC。NPC1L1由ERC返回质膜的过程需借助LIMA1，小分子GTPase CDC42，肌球蛋白Myosin Vb和肌动蛋白微丝。胆固醇缺失使CDC42与GTP结合而活化，随后招募NPC1L1导致其与小分子GTPase蛋白RAB11a解离后，NPC1L1与肌球蛋白Myosin Vb及LIMA1介导的Actin结合。活性态CDC42激活下游底物N-WASP和Arp2/3 Complex，通过诱导Actin聚合化促进NPC1L1向质膜迁移。
3.NPC1L1表达调控: NPC1L1包含两个SRE区域，受SREBP2激活调控。高胆固醇饮食可显著下调肠道NPC1L1的表达，提示胆固醇丰度与吸收具有负反馈环路。在肝脏及肠道细胞中，SREBP2介导的NPC1L1表达上调由HNF4α介导。PPARα-RXRα Complex亦可上调肝细胞LPC1L1的转录。此外转录因子CREBH可通过结合NPC1L1启动子区域负向调节其表达。餐后FGF19通路激活可通过诱导Transcriptional co-repressor SHP的表达抑制SREBP2介导的肠道NPC1L1转录激活。亦由证据表明禁食及葡萄糖剥夺可下调NPC1L1的mRNA表达。LXRs的激活及敲除Sortillin可负向调节NPC1L1的表达。目前对NPC1L1蛋白水平调控机制知之甚少，主要包括溶酶体或泛素-蛋白酶体途径介导的降解。
4.LDLR介导的LDL内吞: LDLR是一个多结构域单次跨膜蛋白，其胞外段有一个apoB/apoE结合区域，一个表皮生长因子（EGF）前体同源结构域（包含EGF-A，EGF-B，六叶β螺旋和 EGF-C），一个O-连接的富含低聚糖的结构域；胞内段有一个相对较短的C端尾部，包含高度保守的NPxY内吞序列。LDLR是SREBP2的转录靶点，甲状腺激素亦可通过直接结合其启动子诱导LDLR的表达。LDLR首先被合成为一个120kDa的前体，在分泌转运途径中被糖基化，最终转变为160kDa的成熟蛋白定位在质膜上。在极性细胞如肝细胞和肠细胞中，LDLR与NPC1L1的细胞定位相反。LDLR的胞外段可以结合LDL，胞内段NPXY序列可招募内吞衔接蛋白ARH和DAB2及其相关蛋白AP2和Clathrin，使LDL被网格包被囊泡包裹及内吞。LDLR在酸性内体中发生构象变化并与LDL解离。LDLR随后被COMMD-CCDC22-CCDC93内体循环复合物递送回质膜再次利用。或进入溶酶体由PCSK9介导降解。胞膜处的LDLR亦可由泛素连接酶IDOL介导溶酶体降解。
LDL携带的胆固醇酯被溶酶体水解酶水解成游离胆固醇，然后通过NPC2、NPC1和LAMP2协同作用转运到溶酶体膜。溶酶体膜的胆固醇主要通过非囊泡途径将其转运至内质网或质膜等细胞器。溶酶体-过氧化物酶体-内质网的膜接触位点参与胆固醇从溶酶体向内质网的运输。ORPL1和ORP5亦可介导胆固醇向内质网的转运。另外溶酶体膜胆固醇可先通过ORP2转运到质膜后再从质膜转运至内质网。家族性高胆固醇血症可由LDLR介导的LDL内吞障碍导致LDL-c堆积于血循环。LDLR周期循环任一环节受损，包括合成、定位、内化、循环和降解，均可改变LDLR的数目和活性，最终影响LDL的清除。
5.IDOL介导的LDLR降解及其调控: IDOL亦称MYLIP, 其由包含F1/F2/F3 3个结构域构成的N端FERM区、一短连接区和具有E3 ligase活性的C端RING区所构成。F1亚结构的高度保守性对IDOL二聚化及其稳定性至关重要。F3亚结构可与膜磷脂、LDLR胞内段、VLDL受体及ApoER2结合。RING结构可介导IDOL二聚化及与E2酶UBE2D互作催化自身或底物的泛素化。独立于经典的LDLR-NPxY-Clathrin-Adaptor内吞途径，IDOL可对LDLR NPxY残基多泛素化并由衔接蛋白Epsin1内化，随后由ESCRT Complex运送至溶酶体降解。LXRs可通过结合IDOL启动子上调其表达。研究表明LXR激动剂可通过LXR-IDOL途径减少LDLR丰度及肝细胞LDL摄取。MARCH6缺失可通过LXRs诱导IDOL表达抵消SREBP2激活引起LDLR蛋白水平的增加。此外，去泛素化酶广谱抑制剂可通过诱导IDOL的转录促进LDLR的降解，此过程不依赖于LXR。去泛素化酶USP2与IDOL互作可减弱IDOL对LDLR的降解能力。
6.PCSK9介导的LDLR降解及其调控: PCSK9属于分泌型丝氨酸蛋白酶家族成员之一，由1个前体结构域、1个催化结构域及富含Cys和His的C端结构域所组成。前体结构域位于PCSK9的N端，PCSK9可在内质网中进行前体结构域的自我切割并与其他结构非共价结合抑制其蛋白酶活性。加工后的PCSK9可经糖基化、磷酸化或硫化修饰释放至胞外结合LDLR或其他表面蛋白。PCSK9-LDLR Complex可通过ARH等内化至Clathrin包被囊泡中，随后递送至内吞体并在其酸性环境下强化PCSK9的C端与LDLR配体结合区域的互作，阻止LDLR再循环。最终PCSK9和LDLR在溶酶体内被降解。不同于IDOL，PCSK9对LDLR的降解不依赖于泛素化或ESCRT途径。此外新合成的PCSK9可对成熟面/反面Golgi的LDLR池进行溶酶体转运降解。SREBP2和HNF1α可上调PSCK9表达，反之，Insulin信号通路及mTORC1活化可通过抑制抑制HNF4α和HNF1α下调PCSK9表达。其他PCSK9转录因子包括E2F1、FOXO3、SIRT6和核受体FXR、PPARs等。
五、胆固醇外排调控
尽管所有哺乳动物细胞都能产生胆固醇，但大多数细胞（肝细胞、肾上腺细胞和性腺细胞除外）不能分解胆固醇。由于其脂毒性，多余的胆固醇需要被排放到细胞或转化成胆固醇酯储存在脂滴中。目前已知四个ABC转运蛋白超家族成员-ABC亚家族A成员1 (ABCA1)和ABC亚家族G(ABCG)成员1,5和8负责在特定细胞中胆固醇的外排。
1.ABCA1及ABCG1介导的外排
ABCA1由两个包含六个跨膜段和一个大的糖基化胞外结构域单元串联组成。研究表明ABCA1可介由协助清除脂蛋白阻滞巨噬细胞向泡沫细胞的转换从而防治动脉粥样硬化。Lipid-free ApoA-I是ABCA1输出胆固醇的主要受体，由此形成的preβ-HDL在卵磷脂-胆固醇酰基转移酶(LCAT)催化作用下成熟并具有再结合ABCG1外排的胆固醇的能力。ABCG1输出的胆固醇流向preβ-HDL形成球形HDL。球形HDL中的胆固醇被酯化成胆固醇酯(CE)。肝脏通过膜表面B族清道夫受体1(SR-BI)选择性吸收HDL中的脂质并将CE转移至胆汁中。研究表明ABCA1可能通过ATP驱动的构象变化实现对膜内层磷脂“侧向进入和挤压”的转运机制。然而，对于ABCA1如何介导胆固醇输出至ApoA-I尚未阐明。
控制胆固醇外排的关键转录因子是LXR。研究表明LXRs和RXR可上调ABCA1的基因表达。AMPK可诱导巨噬细胞LXRα-ABCA1通路活化。LXR相关LncRNA Mexis可诱导ABCA1的转录。肿瘤抑制因子p53亦可促进ABCA1的转录，并通过增加固醇由质膜向ER的转运抑制SREBP2蛋白水解及甲羟戊酸途径。
ABCG1在巨噬细胞高表达，在肝细胞低表达，肠上皮细胞不表达。ABCG1是1个半转运体，需与ABCG1或ABCG4共同构成功能性转运体。共同敲除Abca1和Abcg1可诱导巨噬细胞脂质堆积，此外高脂饮食下巨噬细胞Abca1和Abcg1的敲除亦可加速LDLR缺失小鼠动脉粥样硬化的疾病进程。ABCG1外排胆固醇受体包括HDL、LDL、白蛋白、Methyl-beta-cyclodextrin和脂质体等，但不包含free apoA-I，后者只有在ABCA1活化后方可接收由ABCG1外排的胆固醇。除外胆固醇，羟固醇及胆碱磷脂等也是ABCG1的转运底物。目前对ABCG1介导胆固醇外排的具体机制及其亚细胞定位尚未阐明。与ABCA1类似，ABCG1基因包含LXR和RXR异源二聚体的多个应答元件。AMPK可通过活化ERK通路保持ABCG1 mRNA的稳定结构。
备注:Methyl-beta-cyclodextrin是一种环庚糖，对非极性物质有增溶作用，广泛应用于疏水性活性分子的释放。Methyl-β-cyclodextrin也广泛用作降胆固醇剂。可显著降低网格蛋白依赖性内吞作用。
2.ABCG5及ABCG8介导的外排
ABCG5和ABCG8特异性表达于肠上皮细胞刷状缘膜、肝细胞胆小管膜和胆囊壁上皮细胞膜顶端。ABCG5/8形成的异二聚体可介导如植物固醇和胆固醇等中性固醇的排泄。肝脏ABCG5/8可直接外排胆固醇入胆汁，肠道ABCG5/8可将血液脂蛋白的胆固醇排入肠腔。ABCG5/8可由胆酸介导质膜上胆固醇的外翻排出。鞘磷脂可通过增加胆固醇在胆酸盐中的溶解度促进胆汁胆固醇的分泌。此外ABCG5/8亦可通过促进胆固醇水相化促进胆盐-磷脂酰胆碱对其的摄取。研究表明LRH1、HFN4α、GATABP、FOXO1、NF-κβ、LXRs和FXR可调控ABCG5/8的表达，其中LXRs和FXR是ABCG5/8的正向调控因子。
六、胆固醇酯化调控
胆固醇酯形成是防止游离胆固醇积聚的重要方式。由ACATs介导形成的胆固醇酯可被储存或分泌。酯化可协助小肠胆固醇的吸收及不同胆固醇形式的平衡。哺乳动物ACATs具有ACAT1和ACAT2两种同工酶。他们都是跨膜蛋白，其中ACAT1有9个预测的跨膜区段(TMs)，ACAT2有2-5个。ACAT1是一种内质网蛋白，其前140个氨基末端位于胞质ER侧，负责2个同源二聚体的四聚化。ACAT1保守的His460残基构成其活性位点，ACAT2 C端具有与ACAT1高度的序列同源性，等效的His434残基构成其催化活性位点。
1.ACAT1介导的酯化
ACAT1广泛表达于全身多种细胞，相对在巨噬细胞、上皮细胞和类固醇激素产生细胞高表达。目前对ACAT1在动脉粥样硬化疾病发展中的作用存在争议。研究表明ACAT1的敲除可缓解AD的淀粉样变及抑制胰腺癌或前列腺癌肿瘤细胞的增殖。CD8+T细胞中ACAT1的敲除可通过增加质膜胆固醇促进T细胞受体聚类及免疫突触的形成，增强其抗肿瘤活性。ACAT1的活性受变构调节，胆固醇是ACAT1 的激活剂和底物。激活后的ACAT1作用底物包括包含3β-羟基结构的甾醇或甾醇类似物，如7-酮胆固醇、谷甾醇、二十二碳五烯醇和孕烯醇酮等。ACAT1 P1和P7启动子分别位于第1和7号染色体上，其不包含SREBP和LXRs的结合位点。IFN-γ、全反式维甲酸、地塞米松和TNF可结合其P1启动子区域。研究表明胰岛素亦可通过MAPK信号通路及CCAAT/增强子结合蛋白α诱导ACAT1的表达。
2.ACAT2介导的酯化
ACAT2主要表达于肠上皮细胞，亦可部分表达于肝细胞。ACAT2介导的胆固醇酯化能协助小肠胆固醇的吸收。小鼠ACAT2的敲除可明显减少胆固醇的吸收及外周血和肝脏胆固醇的堆积。有研究表明，ACAT2的敲除诱导ABCA1的表达可部分恢复肠道胆固醇的吸收和转运。ACAT2和ABCA1的共同敲除可明显减少胆固醇的吸收及肠腔内游离胆固醇的水平。ACAT2可被胆固醇活化，其底物包含具有3β-羟基的脂酰辅酶A。相较ACAT1， ACAT2酯化25-羟固醇及胆酸衍生物效率更高，而酯化胆固醇效率较低。研究表明，HNF1α、HNF4α和CDX2可上调肝细胞和肠上皮细胞中ACAT2的表达。在胞内脂质缺乏时，ACAT2蛋白Cys277残基可被泛素化及蛋白酶体降解。脂质过载时ROS的产生可通过竞争性氧化Cys277残基提高ACAT2的稳定性和胆固醇的酯化。
七、胆固醇调控通路互作
综上，胆固醇的代谢调控包括系列酶如HMGCR、SM、ACAT1和ACAT2，内向转运蛋白如LDLR和NPC1L1，外向转运蛋白如ABCA1、ABCG1、ABCG5和ABCG8，固醇转运蛋白NPC1、NPC2和ORPs、包括胆固醇及氧化固醇等代谢物对SCAP-SREBP Complex、LXRs等转录及INSIGs、E3泛素连接酶等转录后调节因子等的调控。作为胆固醇合成、酯化及负反馈调节的中心，ER胆固醇含量约占其脂质总量的3%。因此ER内增加的胆固醇需迅速转运至如核内体、反式高尔基体、线粒体和脂滴等细胞器，或通过囊泡或固醇转运蛋白传递到质膜，或通过ACAT将其酯化。ER内胆固醇或其衍生物的累积可诱导HMGCR和SM的快速降解，高水平的胆固醇亦可诱导INSIGs-SCAP结合抑制SREBP通路及其下游基因如HMGCR、NADPH、LDLR和NPC1L1的转录。氧化甾醇/羟固醇和链甾醇可通过激活LXR通路上调ABCA1、ABCG1、ABCG5、ABCG8及抑制SREBP2的转录。此外，LXR可诱导IDOL和RNF145的表达，前者介导LDLR的降解，后者介导HMGCR和SCAP的降解。ACAT1和ACAT2受胆固醇的变构激活可协同LXR活化SREBP1c生成脂肪酸，将胆固醇转化为低毒性的胆固醇酯贮存。另外，胆固醇及饱和性脂肪酸亦可通过稳定ACAT2诱导其酯化。
八、展望
亟需解决的关键问题包括：
1.大脑中的胆固醇代谢是否与外周组织类似？
2.其它细胞（如：干细胞、免疫细胞、神经元等）中胆固醇代谢是怎样的？
3.胆固醇代谢如何响应除脂质以外的其他信号？
4.胆固醇及甾醇中间体的新功能又是什么？
参考：
Luo J, Yang H, Song BL.Nat Rev Mol Cell Biol. 2020 4,225-245.
Georgila K, Vyrla D, Drakos E.Cancers (Basel). 2019 11,1097.
