本文是我2010年《美国儿童疫苗》系列长文的第一章。原在谷歌博客发布，但国内也无法阅读谷歌博客。后转发于天涯博客，但由于英文较多，严重影响国内读者阅读。经修改，重新发布。
疫苗和自闭症是个老话题了，由于比较热门，关心的人比较多，所以单独讨论。
自闭症的诊断演变
首先先了解一下自闭症（autism）。自闭症，英文叫做自闭症谱系（autism spectrum disorders（ASDs））实际上包括自闭症（autistic disorder（AD）），阿斯伯格症候群（asperger syndrome（AS））和未分类的广泛性发展障碍（Pervasive Developmental Disorder-Not Otherwise Specified（PDD-NOS））。在美国最新的2013年精神疾病诊断手册中取消了这些分类，认为自闭症谱系是单一的独立疾病，只有显现症状和症状严重程度差别，而不再具体分类。1943年美国约翰霍普金斯大学的一个医生第一次描述了这个病的症状（1）。1944年，奥地利的另外一个儿科医生也独立发现了这个病（2）。三十多年后，到1980年，儿童自闭症infantile autism这个词才第一次正式进入精神疾病的诊断标准（3）。ASDs的诊断在之后的30年中发生了几次大的变化。
精神疾病诊断和统计学手册（The Diagnostics and Statistics Manual of Mental Disorders (DSM) ）是美国精神病协会发表的精神疾病的诊断标准手册（4）。自闭症就是在这个手册提供的标准下来诊断的。DSM到2018年为止共发布了以下7个版本：
1. 1952年的DSM-I ：虽然ASD被认为是一种疾病，但是没有作为单独的疾病来诊断。有自闭症症状的孩子可能被诊断为精神分裂症儿童型（schizophrenic, childhood type）。
2. 1968年的DSM-II ：同上。
3. 1980年的DSM-III ：自闭症谱系终于成为单独诊断的疾病。但是只有6条诊断标准。必须全部符合，才能诊断自闭症。
4. 1987年的DSM-III-R ：增加了儿童自闭症。
5. 1994年的DSM-IV ：自闭症谱系新的诊断标准增加了阿斯伯格病（AS）, 雷特氏症（Rett’s Disorder）, 儿童崩解症（Childhood Disintegrative Disorder）,和未分类的广泛性发展障碍这4个新的种类。
6. 2000年的DSM-IV-TR ：形成ASDs诊断标准。
7. 2013年的DSM-5：美国精神病协会发布了新的诊断标准DSM-5.在这个标准下，自闭症不再进行分类，而是把症状分为两大类：长期社交障碍，重复性行为（5，6，7）。
从这里大家可以看到，自闭症的诊断在过去的几十年里从无到有，从少到多，范围被不断扩大，囊括越来越多的类型。同时由于公众，医务工作者，政府，学校，媒体对这个的关心越来越多，也有更多的比较轻微的病人被诊断出来，有机会得到治疗。这个变化，至少是部分导致了自闭症患者的大量增加。有文章专门讨论这个问题（8），其结论是：诊断标准的改变确实明显影响自闭症患者的诊断数量。当然不能排除自闭症的真实数量确实在增加，但是到底增加多少还难以确定。类似的，《自然》杂志在2011年（20）的一篇文章也认为，自闭症患者的大量增加，一部分跟诊断标准的改变和扩大有关，大约其中1/4在过去可能被诊断为智力发育迟缓。此外还可能跟父母，医生更加意识到这个疾病，父母年龄，遗传因素等等有关。当然，仍有近半的自闭症目前无法找到具体原因。到今天2018年，寻找自闭症病因仍然是临床和科研最热门的研究领域之一。
支持和反对自闭症和疫苗关系的主要证据
现在来看看自闭症和疫苗的关系。但是首先要说明的是，仅仅时间上的巧合，是不足以构成因果关系的。就是说，时间的先后次序是因果关系的“必要非充分条件”。这一点必须充分强调。由于多数儿童疫苗都在出生到3岁之间接种，而自闭症最早出现明显症状主要在2-3岁之间。因此大范围来说，必然会出现大量最终诊断自闭症的儿童之前不久前刚接种过疫苗。但是疫苗接种和自闭症发生在时间上的耦合并非因果关系，就像早上刷牙之后吃早饭，二者在时间上的耦合，并非因果关系，不是因为刷了牙，所以吃了早饭。
我在下面提到的都是已经正式发表的研究结果。但是由于这个问题非常热门，所以研究非常多，我不可能列出全部的证据，只能尽我所能地列出一些比较有说服力的成果。
首先是支持疫苗导致或者有可能导致自闭症的证据并不存在。
英国的Andrew Wakefield发表在1998年2月28日的柳叶刀杂志上的文章（9）应该算这个问题的开山之作。他在这篇文章中报道了12个儿童的研究结果，认为麻腮风疫苗（即MMR疫苗）可能引起消化道炎症反应，而这些消化道症状有可能引起自闭症。但是之后2004年The Sunday Time揭露他在发布这个研究报告前收受反疫苗律师贿赂，所以于2010年1月28日英国医学总会决定“...威克菲尔德在研究中没有承担起作为顾问应负的责任，违背患者利益，不负责任，行为不诚实”。之后2010年2月2号，柳叶刀杂志收回了他的那篇论文。5月被英国吊销医生执照。这个案子的详细经过请见维基百科（10）。在这篇文章发表之后，无数的研究者进行了大规模的临床和实验室研究，但是没有一个能够重复Andrew Wakefield的结果。而任何试图证明二者联系的研究也都是否定性结论。网上的指责全部基于患者个人的证词，“专家”意见，却无法从临床研究和流行病学调查中得到证实（11）。这就是流行病统计学和病例法的重大区别：无论多少个例都无法作为确定性的因果性证据。因为各类忽略了多得多的反例。穷举法只有在没有反例的情况下才能成立。
与大多数反疫苗人士的宣传相反，这个问题在Wakefield的文章出来之后立刻引起学界的重视。为此不同国家、不同机构、不同研究者做了大量的临床，流行病学和实验研究。这些研究主要为了解决两个问题，第一是建立疫苗的安全性问题。开始主要是为了研究MMR和自闭症的问题，但是所有研究都否定了这一结论，所以研究被扩展到任何疫苗和任何神经系统损害的关系问题，结果仍然是否定的。第二为了解决疫苗引起自闭症的生物学解释问题。由于研究发现疫苗根本不导致神经系统损害，所以这个问题根本无从谈起。相关研究数不胜数，偶只能按照时间顺序择要列举。并且，由于篇幅所限，不对每篇文章做详细讨论，只列举主要结论：
1. 美国NIH下属的国家医学院IOM组织了一个专门的研究委员会，来研究疫苗的安全性问题（12）。这个委员会并非专门为疫苗和自闭症建立，而是为了为了独立研究更广泛的疫苗副作用和安全问题而建立的。但是由于公众对自闭症的担忧，这个委员会于2001年（12a）和2004年（12b）两次发表对于这个问题的研究报告。其结论是目前关于这个问题最常被引用，也是最权威的结论。“委员会认为流行病学证据不支持麻腮风疫苗和自闭症之间存在因果关系。委员会还认为流行病学证据也不支持含硫柳汞疫苗和自闭症之间存在因果关系”。
2. 荷兰从1962年开始，全国每个孩子所有的疫苗反应都被记录下来，保存到一个中央数据库，由the National Institute of Health and Environment (RIVM)来保存和分析。1983年，荷兰又建立了一个专门的委员会来研究疫苗安全问题。由于有这个完整的数据系统，荷兰可以很容易地分析疫苗引起的各种可能的副作用。2004年荷兰的研究（13）证明疫苗和包括自闭症在内的一系列可能副作用无关："经仔细全面研究，这种假设（疫苗引起的疾病）缺少支持，包括过敏反应，比如哮喘，糖尿病，多发性硬化，自闭症，炎性肠病（接种MMR疫苗之后），婴儿猝死综合征。"
3. 2日本从1993年开始由于其他原因不使用MMR疫苗，而把三个疫苗分开打。所以在2005年（14）可以回顾性调查当年打了MMR和没打MMR的人群中的自闭症发病率有没有差别。事实比较出人意料，1988年到1992年打了MMR的人群大大下降了，1993年之后再也没有一个人打过MMR，而1993年禁止使用MMR之后发病率反而升高了，特别是1993年之后出生的这些孩子。这个报告发现的现象跟前面日本的另外一篇报告结果相近（15）。
4. 由于丹麦所有孩子的医疗都必须报告存入这个Danish National Board of Health，而且所有孩子的精神疾病诊断都存入Danish Psychiatric Central Register, 所以每个孩子的疫苗和精神疾病都有记录可查。2002年丹麦的研究（16）对照了1991年到1998年间出生的孩子中打了MMR疫苗和没打MMR疫苗的孩子的自闭症发病率。结果是，比较而言，如果没打MMR发生自闭症的危险性是1的话，打了MMR发生自闭症的危险性是0.92 （0.68-1.24）。这里面如果大于1那么危险性越大，越小危险性也越小。当然从统计上说，没有显著差异。文章的结论是强有力的证据再次不支持麻腮风疫苗引起自闭症。
5. 在美国国家医学院的2001年关于疫苗和自闭症的第一份报告发布后，美国疾控中心（CDC）也进行了大规模的临床调查。这个调查的目的是分析除了全部儿童之外，是否不同注射年龄会有影响。结论是：“...总体而言，所有病例中不同的接种年龄（在诱发自闭症）上并无差别。”（17）。
这样的研究太多了，为方便阅读，我只在文后列出结论和报告的名称(18a-f)，不再详述。这样的研究数不胜数，有兴趣的同学可以自己搜索pubmed（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed）。到2010年为止（本文写于2010年），搜索“MMR autism”有超过200篇文章；搜索“vaccine autism”有超过500篇文章。这些报告来自世界各地。从目前的证据来看，反对疫苗和自闭症关系的证据具有全面性的，压倒性优势，结论是清楚的，疫苗接种与自闭症没有因果关系。这个结论已经是学界共识。目前看来没有新的证据出现之前已经不值得再为这个问题做进一步研究。但是这个话题的兴起在反疫苗运动的推波助澜下，对公共健康已经造成了不可逆转的损失。部分地区，包括英国，日本，美国等由于MMR的注射率下降，开始出现麻疹的局部爆发，有孩子也因感染死亡（19）。
这个问题就说到这里。总结一句，根据现在的自闭症诊断标准，麻腮风疫苗和自闭症无关，任何疫苗都和自闭症无关，这个是全世界大量流行病学数据支持的定论。对的，我没有笔误，是“定论”！
现在学界研究的一个重要题目事实上是为什么会有人反疫苗？对公共健康造成了什么样的损失？如何有效地说服家长给孩子按计划打疫苗？最后补充一句，是的，我有两个孩子，按计划接种了全部疫苗，包括每年接种的流感疫苗。
参考文献和信息来源：
1. Kanner L. Autistic disturbances of affective contact. Nerv Child. 1943;2: 217–250
2. Asperger H. Die “autistischen psychopathen” im kindesalter. Arch Psychiatr Nervenkr. 1944;117:76–136
3. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3rd Edition (DSM-III). Washington,DC: American Psychiatric Association; 1980
4. http://en.wikipedia.org/wiki/Diagnostic_and_Statistical_Manual_of_Mental_Disorders
5. http://autismaspergerssyndrome.suite101.com/article.cfm/history_of_autism_in_the_dsm
6. http://www.brighthub.com/mental-health/autism-pdd/articles/62832.aspx
7. http://www.theautismeducationsite.com/2010/06/11/history-of-autism-in-the-dsm-dsm-i-to-dsm-iv/
8. It does demonstrate that factors like diagnostic change and accretion are real and significant… Just because the number of people identified with autism went up doesn’t mean that all of that number is due to a real increase in the number of people who are autistic. http://www.wellsphere.com/autism-autism-spectrum-article/diagnostic-change-and-the-increased-prevalence-of-autism/798393。
9. http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2897%2911096-0/fulltext
10. “the British General Medical Council (GMC) … ruled that Wakefield had "failed in his duties as a responsible consultant", acted against the interests of his patients, and acted "dishonestly and irresponsibly" in his controversial research.” http://en.wikipedia.org/wiki/Andrew_Wakefield。
11. 比如: http://www.dailymail.co.uk/health/article-376203/Former-science-chief-MMR-fears-coming-true.html, 和 http://www.drbriffa.com/2008/05/30/why-the-mmr-autism-war-is-not-over等专职反疫苗网站。
12. 美国医学研究院疫苗安全委员会：http://nationalacademies.org/hmd/Activities/PublicHealth/ImmunizationSafety.aspx。
12（a）2001年报告：http://www.nap.edu/catalog.php?record_id=10101，Stratton K, Gable A, McCormick M, eds. Immunization Safety Review: Measles-Mumps-Rubella Vaccine and Autism. Washington, DC: National Academy Press; 2001。
12（b）2004年报告：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=nap10997&part=a2000af8fddd00024#a2000af8fddd00036。其2004年疫苗安全报告：Immunization Safety Review: Vaccines and Autism. Institute of Medicine (US) Immunization Safety Review Committee. Washington (DC): National Academies Press (US); 2004. 主要结论是：“The committee concludes that the body of epidemiological evidence favors rejection of a causal relationship between the MMR vaccine and autism. The committee also concludes that the body of epidemiological evidence favors rejection of a causal relationship between thimerosal-containing vaccines and autism.”
13. “Careful and extensive investigations have shown that such hypotheses could not be supported. Examples are allergic diseases as asthma, diabetes mellitus, multiple sclerosis (after hepatitis B vaccination), autism and (after MMR vaccination) and sudden infant death syndrome.” 引自Ned Tijdschr Geneeskd. 2004 Feb 21;148(8):364-71. [Childhood vaccinations anno 2004. II. The real and presumed side effects of vaccination] [Article in Dutch] Rümke HC, Visser HK. Vaxinostics BV, Rotterdam, p/a Erasmus Medisch Centrum, locatie Sophia, Postbus 2060, 3000 CB Rotterdam.
14. “The MMR vaccination rate in the city of Yokohama declined significantly in the birth cohorts of years 1988 through 1992, and not a single vaccination was administered in 1993 or thereafter. In contrast, cumulative incidence of ASD up to age seven increased significantly in the birth cohorts of years 1988 through 1996 and most notably rose dramatically beginning with the birth cohort of 1993.” 引自原文：J Child Psychol Psychiatry. 2005 Jun;46(6):572-9. No effect of MMR withdrawal on the incidence of autism: a total population study. Honda H, Shimizu Y, Rutter M. Yokohama Rehabilitation Center, Yokohama, Japan. 报告全文：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1469-7610.2005.01425.x/full。
15. “These results suggest a decreased risk of developing ASD with MMR compared to monovalent antigens.” 引自原文：Jpn J Infect Dis. 2003 Jun;56(3):114-7. An epidemiological study on Japanese autism concerning routine childhood immunization history. Takahashi H, Suzumura S, Shirakizawa F, Wada N, Tanaka-Taya K, Arai S, Okabe N, Ichikawa H, Sato T. Institute for International Cooperation, Japan International Cooperation Agency, Tokyo 162-8433, Japan. 全文的链接在：http://www.nih.go.jp/JJID/56/114.pdf
16. “the relative risk of autistic disorder in the group of vaccinated children, as compared with the unvaccinated group, was 0.92.”和文章结论“This study provides strong evidence against the hypothesis that MMR vaccination causes autism.”引自原文：N Engl J Med. 2002 Nov 7;347(19):1477-82. A population-based study of measles, mumps, and rubella vaccination and autism. Madsen KM, Hviid A, Vestergaard M, Schendel D, Wohlfahrt J, Thorsen P, Olsen J, Melbye M. Danish Epidemiology Science Center, Department of Epidemiology and Social Medicine, Arhus, Denmark. 原文链接：http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa021134。
17. “…overall, the age at time of first MMR administration was similar among case and control children.” Pediatrics. 2004 Feb;113(2):259-66. Age at first measles-mumps-rubella vaccination in children with autism and school-matched control subjects: a population-based study in metropolitan atlanta. DeStefano F, Bhasin TK, Thompson WW, Yeargin-Allsopp M, Boyle C. National Immunization Program, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia 30333, USA. 原文请见：http://pediatrics.aappublications.org/cgi/content/full/113/2/259。
18. （a). DeWilde S, Carey IM, Richards N, Hilton SR, Cook DG. Do children who become autistic consult more often after MMR vaccination? British J Gen Pract. 2001; 51(464): 226–7.
(b). 芬兰的一个研究。主要结论是：“We did not identify any association between MMR vaccination and encephalitis, aseptic meningitis, or autism.” Pediatrics. 2002 Nov;110(5):957-63. Neurologic disorders after measles-mumps-rubella vaccination. Mäkelä A, Nuorti JP, Peltola H. Hospital for Children and Adolescents, Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finland.
(c). 日本的一个研究。我前面在3中提到这个研究 Jpn J Infect Dis. 2003 Jun;56(3):114-7. An epidemiological study on Japanese autism concerning routine childhood immunization history. Takahashi H, Suzumura S, Shirakizawa F, Wada N, Tanaka-Taya K, Arai S, Okabe N, Ichikawa H, Sato T. Institute for International Cooperation, Japan International Cooperation Agency, Tokyo 162-8433, Japan.
(d). 英国的一个研究。结论是：“These findings provide no support for an MMR associated "new variant" form of autism with developmental regression and bowel problems, and further evidence against involvement of MMR vaccine in the initiation of autism.” BMJ. 2002 Feb 16; 324(7334):393-6. Measles, mumps, and rubella vaccination and bowel problems or developmental regression in children with autism: population study. Taylor B, Miller E, Lingam R, Andrews N, Simmons A, Stowe J. Centre for Community Child Health, Royal Free and University College Medical School, University College London Royal Free Campus, London.
(e). 波兰的一个研究。结论是：“The study provides evidence against the association of autism with either MMR or a single measles vaccine.” Pediatr Infect Dis J. 2010 May; 29(5):397-400. Lack of association between measles-mumps-rubella vaccination and autism in children: a case-control study. Mrozek-Budzyn D, Kiełtyka A, Majewska R. Department of Epidemiology and Preventive Medicine, Jagiellonian University, Collegium Medicum, Krakow, Poland.
(f). 美国的一个研究。结论是：“This study provides strong evidence against association of autism with persistent MV RNA in the GI tract or MMR exposure.” PLoS One. 2008 Sep 4; 3(9):e3140. Lack of association between measles virus vaccine and autism with enteropathy: a case-control study. Hornig M, Briese T, Buie T, Bauman ML, Lauwers G, Siemetzki U, Hummel K, Rota PA, Bellini WJ, O'Leary JJ, Sheils O, Alden E, Pickering L, Lipkin WI. Center for Infection and Immunity, Mailman School of Public Health, Columbia University, New York, New York, United States of America.
19. 案例见http://www.timesonline.co.uk/tol/news/uk/health/article701459.ece，和http://news.bbc.co.uk/2/hi/health/7753210.stm。此外美国在今年和去年都局部爆发百日咳等已经基本消灭的传染病。舆论一致认为，主要原因是在某些移民社区，反疫苗运动获得了极大的共识，导致疫苗接种率下降，而局部爆发流行病。https://www.cnn.com/2018/08/15/health/us-measles-cases-cdc/index.html
20. https://www.nature.com/news/2011/111102/full/479022a.html
21. https://www.autismspeaks.org/science-news/cdc-increases-estimate-autisms-prevalence-15-percent-1-59-children
22. https://www.thetimes.co.uk/article/revealed-mmr-research-scandal-7ncfntn8mjq
