Nat Rev | 大数据指导下的早期乳腺癌系统疗法

原创 huacishu 图灵基因 2022-10-31 13:54 发表于江苏

收录于合集#前沿生物大数据分析

撰文：huacishu

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亮点：

1、作者总结了（新）辅助试验从前基因组时代到后基因组时代的演变，并对新辅助研究目前的设计提供了重要见解；

2、作者讨论了更个性化的治疗策略的必要性。

比利时布鲁塞尔自由大学Martine Piccart教授课题组在国际知名期刊Nat Rev Clin Oncol在线发表题为“Systemic therapy for early-stage breast cancer: learning from the past to build the future”的论文。乳腺癌新辅助试验设计的优点是能够直接评估治疗对肿瘤直径的影响，并通过治疗前后肿瘤生物学的比较分析提供独特的转化研究机会。目前迫切需要加强制药行业和学术界之间的合作，以共享数据，从而建立大型生物标志物数据数据库，以及科学界易于访问的患者数据。

在本综述中，作者总结了（新）辅助试验从前基因组时代到后基因组时代的演变，并对新辅助研究目前的设计提供了重要见解，讨论了更好的终点和更个性化的治疗策略的必要性。

乳腺癌是全世界女性中最常见的恶性肿瘤，数十年的研究表明，乳腺癌是一种复杂的异质性疾病，并为患者的治疗选择提供了有意义的进展，多年来临床结果有了显著改善。在这篇综述中，作者总结了早期乳腺癌患者从前基因组时代到后基因组时代，从识别新的活性药物到深入了解疾病生物学和发现预测性生物标志物的系统治疗发展中所采取的方法。

作者对涉及早期乳腺癌患者的研究的设计陷阱提供了重要见解，并提出了新的思维方式，以解决这些问题。最后，作者强调了新技术识别新的疗效预测标志物的能力，这些标志物正在塑造早期乳腺癌试验的新时代。

乳腺癌治疗的进展

在过去的一个世纪里，乳腺癌患者的治疗发生了巨大的变化，从严格的外科治疗方法转变为多学科治疗方法，包括放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗和免疫治疗。这一演变源于对该疾病的深入理解，以及对使其与其他癌症类型不同的显著、独特特征的认识。

首先，淋巴结阳性疾病患者在缺乏特定治疗的情况下复发的风险更高，并且从系统性辅助治疗中获得最大的益处。其次，三分之二的乳腺癌患者患有激素受体（HR）阳性疾病，并通过使用各种内分泌疗法抑制雌激素受体（ER）信号而受益。第三，乳腺癌是一种极其异质和复杂的疾病，发生和驱动癌症发展的基因改变可能是治疗的有用靶点。这些成就反映在药物的成功开发上，被证明可以降低疾病复发和死亡的风险。

生物标记物和疾病生物学

HR阳性、HER2阴性乳腺癌

术前短期内分泌治疗可以改善HR阳性早期乳腺癌的预后。然而，选择预测此类治疗后患者的预后一直是学术界激烈争论的话题。来自两项小型新辅助研究（IMPACT和Z1031）的数据表明，在开始新辅助内分泌治疗后2-4周评估的核蛋白Ki67水平可能比Ki67水平更好地预测患者的预后。除了Ki67水平之外，术前内分泌预后指数（PEPI）评分是另一种工具，可让患者被选为治疗升级的候选者，并已证明可以预测IMPACT试验中的无复发生存率。

HER2阳性乳腺癌

15-20%的乳腺癌具有与HER2过度表达相关的侵袭性临床病程。基于对HER2信号传导途径和HER2靶向治疗的作用机制的日益理解，研究工作集中于识别与HER2本身直接相关的反应的预测性生物标志物，即评估其他受体或配体（例如HER3、EGFR、EGF、IGFR）、HER2下游信号通路（例如PIK3CA/PTEN或RhoA）、与肿瘤基质相关的特征（例如肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）或免疫相关基因特征）以及其他患者特异性变量（例如HER2和/或Fcγ受体多态性的存在）。

三阴性乳腺癌

TNBC被认为是一种“无靶向”乳腺癌亚型，化疗一直是唯一有效和可行的治疗策略。然而，过去几十年临床研究的进展改变了TNBC的治疗格局，特别是，免疫检查点抑制剂已经彻底改变了几种癌症的治疗和临床轨迹。但迄今为止，还没有生物标记物被证明在预测早期TNBC对免疫检查点抑制剂的反应中具有明确的作用。因此，寻找能够预测早期TNBC患者对免疫检查点抑制剂反应的生物标记物仍然是一个巨大的挑战。

新辅助试验的重新设计

改进新辅助试验的终点

早在20世纪90年代初，就建立了用于治疗严重疾病药物的加速审批途径，这明确地解决了为了患者的最大利益而加快整个流程的必要性。这种途径通常依赖于一个或多个替代终点的改善，以提供早期疗效指示。然而，关于代理终点如何以及何时才能真正被视为“有效”，学术界存在相当大的争论。根据某些国际准则，无论是在研究层面还是在个体患者层面，替代验证都应基于与生存终点的稳健相关性。

病理完全反应（pCR）在研究水平上仅与总生存率（OS）弱相关，因此质疑pCR作为有效替代终点的作用。当pCR用于评估非化疗药物的疗效时，它似乎失去了一些预测能力。此外，pCR也可能不是评价新辅助内分泌治疗反应的最佳终点。

与其他乳腺癌亚型相比，HR阳性、HER2阴性肿瘤的pCR率低于新辅助治疗，简单区分pCR与非pCR可能没有用，因为很少有患者达到pCR。与其他乳腺癌亚型相比，HR阳性、HER2阴性肿瘤的传统特征是pCR率低于新辅助治疗。因此，pCR和非pCR之间的二分法区别可能是一个过于简单和不准确的患者预后指标。

pCR的问题证明了对残留癌症负荷（RCB）的重新关注。RCB是基于原发性肿瘤（尺寸和细胞分数）和淋巴结转移（数量和大小）的病理测量结果评估的连续指数。根据这些参数，RCB指数可分为四类：RCB 0（pCR）、RCB 1、RCB 2和RCB 3（图1）。在所有乳腺癌亚型（HR阳性和HER2阴性、HER2阳性和TNBC）中，RCB与长期预后之间的关系得到了可靠证明，与其他临床和病理特征无关。在涉及早期乳腺癌患者的新辅助试验中，应越来越多地将RCB指数评估作为临床终点。

关于生存终点的作用，目前存在相当大的争论。在2018年FDA发布的用于监管批准目的的替代终点列表中，除pCR、DFS、EFS、客观反应率和PFS外，均允许使用。这种方法的最初理由是希望加快审批过程，因为与操作系统相比，基于这些终点进行评估所需的时间更短，从而使医疗需求未得到满足的患者能够更早地获得可能有效的药物。

新辅助治疗后设置

新辅助疗法提供的几个优点之一是根据患者对新辅助疗法的反应，选择患者进行治疗升级或降级的可能性。尽管不完善，但在新辅助治疗完成后，没有pCR的患者通常比那些pCR患者的长期生存结果更差。因此，新辅助治疗后的设置对于关键临床试验的设计是一个有吸引力的场景，因为它涉及到选择手术中有高风险残余侵袭性疾病的患者，这些患者可能是治疗升级的候选者。

此外，与传统的辅助疗法相比，此类试验不太可能纳入已经通过标准疗法治愈的患者（图2）。针对手术中残留侵袭性疾病患者的两种系统性新辅助后治疗已获准用于临床实践：基于CREATE-X试验结果的卡培他滨治疗TNBC患者，以及基于KATHERINE试验结果的曲妥珠单抗-肌苷（T-DM1）治疗HER2阳性患者。

新辅助后设置的另一个吸引人的特点是可以对残余疾病进行翻译分析，从而相应地调整术后系统治疗（图2）。换句话说，残留疾病的评估可以揭示潜在的生物标志物（例如Ki67、TIL、RCB和/或基因表达和遗传改变的变化），用于风险评估，并能够进一步微调后续的治疗。

未来的方向

新兴技术的应用，包括基因组学、蛋白质组学、代谢组学、药物遗传学和功能成像，用于开发疗效预测生物标志物，正开始塑造早期乳腺癌患者（新）辅助临床试验的新时代。

液体活检

液体活检是一种非侵入性方法，通过分析血液中存在的循环物质（包括循环肿瘤DNA（ctDNA）和循环肿瘤细胞）来获得肿瘤特征信息，从而告知预后。特别是，过去10年的研究结果支持将ctDNA测序作为一种可行的技术用于早期乳腺癌患者，越来越多的新数据表明其在这方面的临床应用。因此，由于液体活检显示出在成像前预测早期疾病复发的前景，它可能成为研究设计中实施的重要工具，以选择需要额外治疗的患者，并最终指导新辅助治疗后的治疗升级或降级。

功能成像

在新辅助治疗期间使用PET-CT观察到的18F标记的氟脱氧葡萄糖（18FDG）摄取的早期变化与早期乳腺癌患者的几个试验中pCR的存在或不存在相关。不幸的是，这些研究都没有探索过在新辅助治疗2-3个周期后使用次优标准化摄取值（SUV）来适应治疗方案从而改善疗效的可行性。在18FDG-PET反应良好的患者中，治疗降级的临床效用似乎更有希望。

空间转录组学与单细胞RNA测序

人体的所有器官，包括乳腺组织，都由具有严格相互关联功能的不同细胞亚群组成。通过对每个单个细胞的转录组进行表征，单细胞RNA测序可以识别同一组织中不同的细胞亚群。然而，这些信息是通过细胞分离获得的，因此破坏了细胞在组织内的空间定位的信息。

空间信息对于理解不同细胞之间存在的相互联系至关重要。因此，越来越多的人正在努力将来自单细胞RNA测序的信息与空间转录组学结合起来。这些数据的整合可以进一步帮助识别恶性和非恶性乳腺组织之间的差异和相似性，但也可以对肿瘤间和肿瘤内异质性进行解剖。

临床试验的未来前景

新辅助和新辅助后试验有望在评估早期乳腺癌患者的全身治疗中发挥越来越大的作用（图3）。尽管如此，在试验设计和实施方面仍需要一些方法上的改进。那些设计新辅助策略的人应该致力于实现与生存结果有更强有力关联的终点，到目前为止，RCB是替代pCR的最佳候选方案，因为它提供了更高的残余疾病程度评估粒度。

为了优化资源、提高效率并最大限度地降低患者接受次优、有时是毒性治疗的风险，新辅助试验应首先关注“信号发现”、随机、II期设计，涉及有限数量的患者。这些研究的结果随后可以在更大的队列、随机III期研究中得到证实。

新辅助治疗后的设置可能会进一步流行，因为在新辅助治疗完成后，有残留疾病的患者的治疗可能会升级。对残余疾病进行深入的分子解剖，无论是否进行ctDNA检测的系统筛查，都将有助于设计大规模队列、随机、III期试验，以证明侵袭性DFS的潜在改善。

讨论

乳腺癌研究人员为加强两方面的合作铺平了道路：对已完成试验的个体患者数据进行汇总分析，以及减少设计和实施过程中的重复工作。20年来，人们对小队列新辅助试验产生了浓厚的研究兴趣，这些试验被认为是昂贵和高风险的辅助试验的理想替代品，因此，人们对pCR作为DFS替代终点的局限性有了更好的理解。

这一观察结果促使人们愿意改进新辅助试验的设计，同时人们对利用新辅助后环境作为改善高危患者预后的一种方式越来越感兴趣。尽管如此，这一新方法最薄弱的方面仍然是改进治疗方案的生物标记物研究：正在出现更强大、更昂贵的技术，能够对肿瘤生物学及其微环境进行更详细的解剖；然而，在中等队列规模的试验中使用它们不太可能提供支持临床实用性的数据。加速、负责任、用户友好的生物标志物和临床数据共享过程必须成为下一代试验的高度优先事项。

教授介绍

Martine J.Piccart，医学博士，比利时布鲁塞尔自由大学（ULB）肿瘤学教授和朱尔斯博尔德研究所医学主任，同时也是比利时皇家医学院的成员。Piccart博士对乳腺癌和药物开发有着浓厚的兴趣，是国际研究合作的领导者，也是许多临床试验的首席或共同首席研究员，包括HERA、MINDACT和ALTTO。她是国际乳腺组织（BIG）的联合创始人和主席，该组织联合了来自世界各地的49个学术研究小组，进行了30多项试验，专注于新辅助试验。Piccart博士在同行评议期刊上发表了390多篇文章，她因其研究贡献获得了许多著名奖项，包括吉尔·罗斯奖、威廉·L·麦奎尔奖，以及最近的Umberto Veronesi未来抗癌奖。

参考文献

Agostinetto E, Gligorov J, Piccart M. Systemic therapy for early-stage breast cancer: learning from the past to build the future. Nat Rev Clin Oncol. 2022;1-12. doi:10.1038/s41571-022-00687-1