什么是免疫治疗

近几年来肿瘤免疫疗法已成为肿瘤治疗领域的焦点。美国免疫学家詹姆斯·艾利森 (James Allison) 和日本生物学家本庶佑 (TasukuHonjo) 凭借「发现负性免疫调节治疗肿瘤的疗法」获得了 2018 年诺贝尔生理学或医学奖。与直接针对肿瘤细胞的传统治疗手段不同, 肿瘤免疫疗法是利用人身自身免疫系统对肿瘤进行杀伤。

那么关于免疫治疗，你到底了解多少呢？

什么是免疫治疗

恶性肿瘤是机体正常细胞恶变的产物, 具有不断增殖并有可能在体内转移的特点。为了生存和生长, 肿瘤细胞能够采用不同策略抑制人体的免疫系统, 使其不能正常地杀伤肿瘤细胞, 从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。

人体免疫系统中负责监督和杀伤肿瘤细胞的主要细胞亚群包括杀伤性 T 细胞和 NK 细胞, 当肿瘤细胞在人体内无序分化并不受控制地增殖, 而杀伤细胞活性减弱, 不能有效地清除肿瘤细胞, 重大疾病就发生了。

细胞增殖（图源：站酷海洛）

随着生物技术的迅猛发展, 科学家已经可以在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点设计相应治疗药物, 使肿瘤细胞特异性死亡。虽然利用靶向药物可以对癌细胞进行准确杀伤, 但肿瘤细胞一直在跟免疫系统玩「猫鼠游戏」,「狡猾」的癌细胞具有一定的适应能力, 以逃逸免疫监视和攻击。

例如：免疫细胞表面表达 PD-1 蛋白, 肿瘤细胞则会表达一个免疫球蛋白样的分子 PD-L1。这两个分子相互结合后, 产生的信号被免疫细胞接收, 使免疫细胞的活性降低, 从而使得癌细胞逃过免疫细胞的追捕。因此, 调动体内免疫系统来杀伤肿瘤细胞是肿瘤治疗的新手段, 其机制是活化包括 T 细胞和 NK 细胞在内的杀伤性淋巴细胞, 靶向清除肿瘤细胞, 激活患者体内抗肿瘤免疫系统的应答。肿瘤免疫治疗能明显减少毒副作用, 显著提高治疗效率, 在替代放化疗药物上具备明显优势, 将为治愈肿瘤提供新手段。

PD-1 抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1 相互作用，从而阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应（图源：网络）

像 PD－L1 这种可以抑制免疫细胞功能的关键「靶点」我们称之为免疫检查点。而通过抑制这些靶点从而重新启动激活免疫功能的药物就是大家熟知的免疫检查点抑制剂了。接下来简单介绍一下这几个常见的免疫检查点。

PD-1

是一种主要表达于活化的 CD4+T 细胞、CD8+T 细胞、B 细胞、NK 细胞单核细胞和树突状细胞等免疫细胞中的跨膜蛋白，主要功能是促进 T 细胞的成熟。正常情况下，PD-1 通过调节外周组织中 T 细胞的分化方向进而调控机体对外来或自身抗原的免疫应答反应，防止免疫过激的发生。

B7-H1

同时也被称为 PD-L1，是一个对免疫系统起负作用的蛋白。主要表达于抗原递呈细胞、B 细胞、T 细胞、上皮细胞、肌细胞、内皮细胞和肿瘤细胞中, 并参与肿瘤相关的免疫应答反应。

PD-L1 在人的正常组织中表达量很低, 但是在肺癌、结直肠癌、卵巢癌等癌症中表达量非常高。因为其主要在肿瘤细胞中表达，所以将 PD-L1 抗体用于杀死肿瘤细胞的免疫治疗方法具有光明的前景。

CTLA-4

是 T 细胞上的一种跨膜受体，CTLA-4 与 B7 分子结合后诱导 T 细胞无反应性, 参与免疫反应的负调节。1996 年，JamesP. Allison 课题组证明使用 CTLA-4 抗体可以增强免疫功能，从而抑制肿瘤的发生发展。

介绍完与抑制免疫功能相关的免疫检查点后，再来介绍一下与之结合后可以阻断其发挥免疫抑制作用从而活化重启免疫系统的免疫检查点抑制剂。

Nivolumab

是一种完全人源化的单克隆抗体，通过阻断 PD-1 与其配体 PD-L1 或 PD - L2 的结合, 逆转肿瘤免疫逃逸的状态, 恢复 T 细胞杀伤肿瘤的活性, 达到抑制肿瘤生长的目的。Nivolumab 是最早进入Ⅰ期临床试验的抗 PD -1 的抗体药物，目前应用较为广泛，在多种恶性肿瘤的治疗中也已显示较好的治疗效果。

Pembrolizumab

是美国 FDA 批准用于治疗晚期黑色素瘤的药物之一，这是一种抑制 PD-1 的人源化单克隆抗体, 与 PD-1 有着高亲和力, 几乎去除了免疫原性和毒副作用。

CTLA-4 抑制剂 Ipilimumab

是一种抗 CTLA-4 的全人源单克隆抗体, 首先被用于黑色素瘤治疗, 由于其具有较好的疗效, 已于 2011 年 3 月被 FDA 批准用于治疗晚期黑色素瘤。但由于单独使用 Ipilimuma 的疗效有限, 现在多使用 Ipilimumab 联合其他治疗方案。

肿瘤免疫治疗的预测因子

在使用免疫检查点抑制剂进行治疗时，并不是会对所有的病人产生同样的治疗效果。有些病人用药后效果较好，有的则较差，那么，究竟什么样的病人会对免疫治疗产生更好的反应呢？有没有什么可靠的评价指标呢？

PD-L1

研究发现，对 PD-L1 高表达的晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者，pembrolizumab 疗效更为显著。因此，KEYNOTE-010 研究首次采用前瞻性研究利用 PD-L1 表达来预测 pembrolizumab 的疗效，也最终证实 PD-L1 可作为预测 pembrolizumab 疗效的生物标志物。

对于肿瘤细胞 PD-L1 表达 ≥ 50% 的晚期 NSCLC 患者，pembrolizumab 较含铂类化疗有更长的 PFS 和 OS，且不良反应少。越来越多的证据支持：PD-L1 高表达的 NSCLC 患者更能从抗 PD-1/PD-L1 治疗（nivolumab、pembrolizumab、durvalumab、atezolizumab 和 avelumab）中获益。

需要注意的是虽然 PD-L1 高表达人群获益更多，但对于多数肿瘤仅单独检测 PD-L1 并不能够筛选出优势人群。

肿瘤突变负荷（tumor mutation burden TMB）

TMB 定义为体细胞基因组中突变的数目。TMB 决定了肿瘤的免疫原性，而肿瘤微环境则决定了 T 细胞的浸润、分布和功能，因此低免疫原性和高肿瘤免疫抑制微环境是免疫检查点抑制剂原发性耐药的基础，也影响其疗效。维持基因组稳定和 DNA 修复相关的基因突变能够导致体细胞突变频率增加，纠错能力减弱，导致超突变或微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI），同样会引起 TMB 的增加。

采用基因测序计算体细胞的 TMB 发现，高 TMB 与 pembrolizumab 治疗的 ORR、 PFS 和持续临床获益相关。错配修复缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）的肿瘤可能对免疫检查点抑制剂敏感。TMB 作为免疫检查点抑制剂的疗效预测因子正越来越引起大家关注。

MSI

MSI 通常由 dMMR 引起，dMMR 会累积高水平的突变并产生新抗原，因此对 PD-1/PD-L1 抗体有更高的敏感性。全外显子测序结果显示，MSI 肿瘤有更多的体细胞突变，且更高的体细胞突变率与更长的 PFS 相关，提示基于 dMMR 的抗 PD-1 治疗将是免疫治疗的突破口

γ-干扰素（interferoninterferon-γ IFN-γ）

IFN-γ是一种由免疫细胞产生具有抗病毒调节免疫以及抗肿瘤活性的蛋白。PD-1 抑制剂治疗前肿瘤活检标本中 IFN-γ信号上调时，患者应答相对较好，所以 IFN-γ可能成为潜在的疗效预测指标。

肿瘤浸润淋巴细胞

肿瘤免疫微环境可以影响免疫治疗的效果。另一方面，免疫检查点抑制剂也只对特定的肿瘤浸润 T 细胞亚群发挥作用， CTLA-4+ PD-1+的肿瘤浸润 T 淋巴细胞含量与 PD-1 单抗疗效密切相关，CTLA-4+PD-1+的肿瘤浸润 T 淋巴细胞含量越高，PD-1 单抗效果越好。

血清标记物

接受 pembrolizumab 治疗后基线的高嗜酸性粒细胞计数、高淋巴细胞计数与低血清乳酸脱氢酶的黑色素瘤患者有较好的 OS。外周血生物标志物如组织蛋白酶、磷脂酶 A2、硫氧还蛋白还原酶和白细胞介素受体相关激酶 3 可能成为 tremelimumab 的疗效预测因子。

基因谱

抗 PD-1 治疗黑色素瘤患者的基因组学和转录组学特征显示，原发耐药的肿瘤显示了不同的转录特征，表现为参与间充质转化调节、细胞黏附、细胞外基质重塑、血管再生和伤口愈合的基因表达上调。肿瘤基因谱分析代表了个体的整体信息，无疑是未来实现肿瘤精准免疫治疗的重要方法。

免疫检查点抑制剂为基础的免疫治疗引领肿瘤治疗进入了一个新时代，寻找预测生物标志物是实现肿瘤精准免疫治疗的必经之路。上述免疫检查点抑制剂疗效预测因子并非单独发挥作用，多个预测因子的联合应用才能更好地筛选出优势人群，最大程度地使肿瘤患者临床获益。

常见不良反应

对于免疫相关不良反应 (immune-related adverse events，irAEs) 的发生机制，目前还不十分清楚，可能与免疫检查点维持免疫稳态有关。研究表明，irAEs 可能与 T 细胞，自身抗体和炎症性细胞因子有关，且大多程度较轻、易于管理。

皮肤反应

皮肤反应是免疫检查点抑制剂治疗中最常见且首发的不良反应，常见的临床症状包括皮肤瘙痒、皮疹、皮炎、红斑、掌跖红斑、光敏性反应、中毒性表皮坏死松解症、荨麻疹及白癜风等。应用免疫抑制剂治疗后出现皮肤反应的患者可以使用无刺激性的护肤品，避免在紫外线峰值时间进行户外活动，穿宽松、柔和衣物，避免擦洗或划伤皮，降低患皮肤不良反应的风险。

胃肠道反应

胃肠道反应是第二常见的不良反应，主要临床表现为腹泻、腹痛、发热、肛门疼痛、直肠出血、体重减轻和恶心呕吐。如果确诊为免疫相关性胃肠道反应，应根据症状严重程度分级给予相应的处理。1 级腹泻或结肠炎可以只用止泻药物、补液、维持电解质平衡的方法进行对症处理，无需停药。2～3 级胃肠道反应应停用免疫抑制剂，并给予糖皮质激素治疗，在 1—2 周内症状会逐渐缓解。4 级腹泻或结肠炎在应用上述方法进行治疗的同时，也要预防胃肠道穿孔可能，同时必须停用免疫抑制剂¨。

肝损伤

在免疫检查点抑制剂治疗中，单药治疗导致肝损伤的比例少于皮肤及胃肠道反应，且多为 1—2 级损伤，约占 l%～6%。两药联合应用时，肝损伤的发生率可高达 15% 左右，约一半的患者发生 3～4 级肝脏损伤。

免疫相关性肺炎

免疫相关性肺炎通常是以肺间质及肺泡浸润为主的非感染性肺部炎症，其常见的临床表现为干咳、呼吸急促、呼吸困难、心动过速、紫绀及疲劳，较少出现发热、寒战。

自主免疫性内分泌失调

已报道的自主免疫性内分泌失调主要包括甲状腺功能失调 [甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进]、下垂体炎、肾上腺功能减退等。

在免疫检查点抑制剂应用的过程中，发现了许多特异性与免疫治疗相关的不良反应，应用糖皮质激素治疗后可缓解。