读者朋友你们好啊，如果你关注过之前几期公众号（全哥的学习生涯）的内容，你会知道我着重分享了如何利用R作meta分析的方法。而由于我本人研究方向的问题，今天这一期的内容将以文末参考文献为例，向大家分享展示如何利用heemod程序包构建Markov模型进行成本效果分析，以期为卫生经济评价的读者伙伴们提供参考与帮助。需要本文完整代码的请在公众号（全哥的学习生涯）内留言“卫生经济学评价”获取。
heemod 程序包主要开发用于卫生经济学评价，包括Markov 模型的构建、运行和敏感性分析等；与Excel 和TreeAge 等卫生经济学评价的常用软件相比，基于R 进行卫生经济学研究具有开源免费、灵活性高和图形功能强大等优势。其效果图展示如下：
1. heemod 包的安装与加载
代码如下：
install.packages(“heemod”)
library(“heemod”)
2. Markov 模型的构建
2.1 确定评价方案
根据实际情况明确需要进行比较的治疗方案（两种或两种以上）。本文进行比较的是两种晚期乳腺癌（advanced breast cancer，ABC）的治疗方案，拉帕替尼联合卡培他滨方案和卡培他滨单药方案。
2.2 Markov状态的设定
Markov状态主要依据具体的疾病和比较的方案进行设定，在一个周期中，模型中的患者只能处于唯一的健康状态中，肿瘤疾病中常用的是含有疾病稳定、疾病进展和死亡三种状态的Markov模型，也可以根据实际情况构建含有更多健康状态（state）的Markov模型，包含健康状态越多，模型越复杂。本例假设模型含有疾病稳定、治疗响应、疾病进展和死亡4 种健康状态。
2.3 转移概率的设定
静态Markov模型中，各个健康状态间的转移概率不随时间改变而变化，此种情况下可直接定义各状态下的转移概率并赋值。本文研究中假设转移概率不随时间改变，各状态间的转移概率源于关于拉帕替尼的两项临床试验。转移概率的定义代码如下：
mod_par <- define_parameters(
pSTR_comb = 0.0620,
pSTS_comb = 0.7440,
pSTP_comb = 0.1400,
pSTD_comb = 0.0540,
pSTR_mono = 0.0430,
pSTS_mono = 0.6800,
pSTP_mono = 0.2150,
pSTD_mono =0.0620,
pRTR_comb = 0.8150,
pRTP_comb = 0.1450,
pRTD_comb = 0.0400,
pRTR_mono = 0.8150,
pRTP_mono = 0.1050,
pRTD_mono = 0.0800,
pPTP_comb = 0.9070,
pPTD_comb = 0.0930,
pPTP_mono = 0.9040,
pPTD_mono = 0.0960)
上述代码中以S表示疾病稳定，P表示疾病进展，R表示治疗响应，D表示死亡状态；以comb表示拉帕替尼和卡培他滨联合给药方案，mono表示卡培他滨单药方案；pSTP_comb表示联合给药组从疾病稳定状态转移至疾病进展状态的概率，余则依次类推。
2.4 成本和健康效用值的定义
成本可根据实际情况进行区分，如可分为药物治疗成本、住院成本等。在本例中，250 mg拉帕替尼的价格为23美元（Clapa），卡培他滨价格为1.5美元/150 mg(uS)，分别定义了疾病稳定（0.70）、治疗响应（0.84）和疾病进展（0.50）三种状态下的效用值。此外，因为卡培他滨按照体表面积给药，所以也设定了模拟患者的基线体表面积（body surface area，BSA），具体代码如下：
mod_par <- modify(mod_par,cLapa = 23,cCape = 1.5,uS = 0.70,uR = 0.84,uP = 0.50,BSA = 1.72)
2.5 转移概率矩阵
动态Markov模型中，各状态间的转移概率具有时间依赖性，通常需要进行参数生存分析以便于获得不同时间点的转移概率矩阵。当可以获取原始生存资料时，参数定义完毕后，即可通过define_transition()函数定义转移概率矩阵，具体代码如下：
mat_comb <- define_transition(state_names = c("S", "R","P", "D"),pSTS_comb,pSTR_comb, pSTP_comb, pSTD_comb,0, pRTR_comb,pRTP_comb,pRTD_comb,0,0,pPTP_comb,pPTD_comb,0, 0, 0, 1)
mat_mono <- define_transition(state_names = c("S", "R","P", "D",pSTS_mono, pSTR_mono, pSTP_mono, pSTD_mono,0, pRTR_mono,pRTP_mono, pRTD_mono,0, 0,pPTP_mono,pPTD_mono,0, 0, 0, 1)
每一种治疗方案均有各自的转移概率矩阵，此处mat_comb代表联合给药方案的转移概率矩阵，mat_mono代表单药方案的转移概率矩阵，通过plot()函数可绘制状态转移图（State Transition Diagram），命令如下：
plot(mat_comb)
plot(mat_mono)
结果如图1，图2所示。
2.6 定义状态值
定义状态值在define_state()函数中进行，主要定义各健康状态下的成本和收益（效用值），如定义死亡状态的效用值为0，本例模型含有4种健康状态，因此需要分别对4种状态下的成本和收益进行定义。具体代码如下：
S<- define_state(cost = dispatch_strategy(comb = 5*cLapa*6*7 + BSA*2000*cCape/150*4*7,mono = BSA*2500*cCape/150*4*7),qaly = uS)
R<- define_state(cost = dispatch_strategy(comb = 5*cLapa*6*7 + BSA*2000*cCape/150*4*7,mono = BSA*2500*cCape/150*4*7),qaly = uR)
P<- define_state(cost = dispatch_strategy(comb = 3631,mono = 3823),qaly = uP)
D<- define_state(cost = 0,qaly = 0)
以上代码中，欢迎关注公众号：全哥的学习生涯，获取更多数据分析知识。死亡状态的成本和效用值设置为0。dispatch_strategy()函数区分同一状态下不同治疗方案的成本或效果。各个健康状态下的成本是按照Markov周期长度计算的，如原始研究根据临床试验的随访时间将周期长度设为1.5月，计算的成本即为1.5月内经不同方案治疗的患者在各状态下的成本。
2.7 定义治疗方案
完成以上的步骤以后，即可对各治疗方案进行定义，本例中进行比较的方案为拉帕替尼联合卡培他滨方案（strat_comb）和卡培他滨单药方案（strat_mono）两种，代码如下：
strat_comb<- define_strategy(transition = mat_comb,S =S,R = R,P = P,D = D)
strat_mono<- define_strategy(transition = mat_mono,S = S,R = R,P = P,D =D)
3 运行模型与结果展示
3.1 模型的运行
完成参数、转移概率矩阵、状态值和方案的设定后，Markov模型即构建完成，接下来就是运行模型获得分析结果，模型运行命令如下：
res_mod<-run_model(parameters = mod_par,comb = strat_comb,mono = strat_mono,cycles = 20,cost = cost,effect = qaly)
在run_model()函数中，可通过指定cycles参数确定循环的周期数（cycles）
3.2 模型结果的展示
模型运行完成后，可通过summary()函数查看模型运行结果，包括成本、增量成本、效果、增量效果、增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）和成本效果边界等，结果如图3所示。
使用plot()函数，并指定type参数，即可生成队列人数转移图和成本效果图，命令如下：
plot(res_mod)
plot(res_mod, type = "ce")
结果分别如图4和图5所示.
图4显示了各健康状态的人数随模型周期进行的变化情况，模型初期，所有患者（1000人）均处于疾病稳定状态。图5中默认以成本最低的方案（单药方案）为参照方案，连线为成本效果边界，连接两方案直线的斜率即为ICER。
4.敏感性分析
4.1 单因素敏感性分析
因模型参数常存在不确定性，欢迎关注公众号：全哥的学习生涯，获取更多数据分析知识。所以通过敏感性分析来考察不确定因素对结论的影响，敏感性分析包括单因素敏感性分析和概率敏感性分析。在单因素敏感性分析中，单一变量的取值在一定范围内（如95%置信区间或在基线值上下浮动10%等）变化，其他的变量固定为基线值，以观察单一变量值对模型结论的影响，结果通常以龙卷风图（tornado diagram）的形式展示，在函数define_parameters()中直接定义的参数均可以进行敏感性分析，以下为单因素敏感性分析和绘制龙卷风图得代码，结果如图6所示。
define_dsa<- define_dsa(cLapa, 18.4, 27.6,cCape, 1.2, 1.8,BSA, 1.5, 1.9, uS, 0.63, 0.77,uR, 0.765, 0.924,uP, 0.45, 0.55)
result_dsa<- run_dsa(res_mod, dsa = def_dsa)
plot(result_dsa, result = "icer", type = "difference")
其中，cLapa为25mg拉帕替尼的成本，uS为疾病稳定状态健康效用值，uR为治疗响应状态健康效用值，uP为疾病进展状态健康效用值，cCape为150mg卡培他滨成本,BSA为体表面积。
从龙卷风图中可见，拉帕替尼的成本对ICER的影响较大，其次为疾病稳定状态、治疗响应状态和疾病进展状态的效用值，卡培他滨的价格和BSA对结果的影响较小。
4.2 概率敏感性分析
概率敏感性分析中假定各变量均服从某一分布，如正态分布、对数正态分布、gamma分布和beta分布等等，通过从概率分布中随机取样，重复多次，观察不确定性因素对模型的影响情况，概率敏感性分析和相关图形绘制的代码如下：
define_psa<- define_psa(cLapa ~gamma(mean = 23, sd = 5),
cCape~gamma(mean = 1.5, sd = 0.5),
BSA ~normal(mean = 1.75, sd = 0.8),
uS ~normal(mean = 0.7, sd = 0.07),
uR ~normal(mean = 0.84, sd = 0.08),
uP ~normal(mean = 0.5, sd = 0.05))
result_psa<- run_psa(res_mod, psa = def_psa, N = 1000)
plot(result_psa, type = "ce")
plot(result_psa, type = "ac")
可通过修改参数N调整模拟次数，默认为1000次，当指定type参数为“ce”时，绘制增量效果为横坐标，增量成本为纵坐标绘制散点图（图7），当type=“ac”时，绘制成本效果可接受曲线（图8）。
最后，如果屏幕前的你对R语言学习还有什么问题和看法，或者有什么建议，欢迎在公众号（全哥的学习生涯）内给我留言，或者直接添加我的个人微信（公众号内菜单栏”与我联系—联系方式“可获得）
文中数据来源：
LE Q A, HAY J W. Cost-effectiveness analysis of lapatinib in HER-2-positive advanced breast cancer[J]. Cancer,2010,115(3):489-498.
