文献DOI：10.1080/09513590.2018.1462320

文献PMID：29726290

文献原文链接：http://doi.org.sci-hub.tw/10.1080/09513590.2018.1462320

《Alpha lipoic acid in obstetrics and gynecology》

a硫辛酸在妇科和产科的应用

KEYWORDS

Alpha-lipoic acid; antioxidant; neuropatic pain; threatened miscarriage; polycystic ovary syndrome

α-硫辛酸（ALA）是由植物和动物合成的天然抗氧化剂，被鉴定为丙酮酸和α-酮戊二酸氧化脱羧的催化剂。在这篇综述中，我们分析了ALA在妇科和产科中的作用，特别关注神经性疼痛和抗氧化和抗炎作用。在PubMed和Cochrane图书馆进行了全面的文献检索，用于检索ALA在妇科和产科条件下的抗氧化和抗炎作用的英文文章。 ALA可降低多囊卵巢综合征（PCOS）患者的氧化应激和胰岛素抵抗。 N-乙酰半胱氨酸（NAC）、α-硫辛酸（ALA）和菠萝蛋白酶（Br）的结合用于预防和治疗子宫内膜异位症。与ω-3多不饱和脂肪酸（n-3 PUFA）联合使用阿米替林用于治疗前庭痛/膀胱疼痛综合征（VBD / PBS）。一个有前景的研究领域是对患有先兆性流产的患者进行ALA补充，以改善子宫内膜血肿的再吸收。此外，ALA可用于预防糖尿病胚胎病和由炎症引起的胎膜早破。总之，ALA可以安全地用于治疗神经性疼痛和作为妊娠期间的物质支持。

关键词

硫辛酸;抗氧化剂; 神经性疼痛; 威胁流产; 多囊卵巢综合征

【全文翻译】

介绍

α-硫辛酸（ALA）是一种天然亲脂性抗氧化剂化合物，可作为线粒体酶的必需辅助因子。它能将其他抗氧化剂如谷胱甘肽的有效性提高了30-70％，特别是在实验室的肝、肺和肾细胞培养中[1,2]。ALA-DHLA复合介入能修复蛋白质、脂质和氧化损伤的DNA [3]。 ALA已用于2型糖尿病患者，以改善血糖控制和减少糖尿病神经病变的症状，并且在过去几年中已经引起了对肝和神经疾病治疗的关注。在这篇综述中，我们分析了ALA在妇科和产科中的作用，侧重于其抗氧化和抗炎作用。

多囊卵巢综合征中的α-硫辛酸应用

多囊卵巢综合征（PCOS）影响4％至12％的育龄妇女，其特征是高雄激素血症、闭经和无排卵[4]。最近的证据表明，PCOS女性的氧化应激增加，因为自由基的产生增加，血清抗氧化水平和抗氧化酶活性降低。氧化剂状态的增加似乎会加剧胰岛素抵抗状态[5]。ALA通过GLUT1和GLUT4葡萄糖转运蛋白的细胞内重新分布来刺激葡萄糖摄取，与胰岛素引起的相似，在调节葡萄糖和脂质代谢中发挥作用[6]。

越来越多的证据表明，α-硫辛酸可以改善受PCOS影响的女性生殖功能和代谢参数。最近的一项研究评估了一组36名PCOS患者中应用400mg α硫辛酸和1g肌醇组合在降低胰岛素抵抗和葡萄糖负荷诱导的高胰岛素血症方面的功效，同时改善了促性腺激素的分泌。所有患者的LH血清水平和LH / FSH比值均显著降低，但只有高胰岛素PCOS患者确实显示出稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和口服葡萄糖耐量试验（OGTT）的变化，表明胰岛素敏感性显著增加[7]。

在二甲双胍1.7g治疗基础上，α-硫辛酸加肌醇也在高雄激素血症、BMI和HOMA指数方面表现出比PCOS女性单用二甲双胍3g更好的反应[ 8]。

Rago等人在一组37名非肥胖PCOS患者中评估了2 g肌醇和800 mg ALA治疗周期的影响，这些患者已经接受ICSI并且没有怀孕。 治疗3个月后，尽管妊娠率和卵母细胞质量与单独服用肌醇的患者相似，但显示胰岛素水平、BMI和卵巢体积的显著影响[9]。

在另一项近期研究中，30名受PCOS影响的有胰岛素抵抗的年轻女性接受1g肌醇，5 mg monacolin K和400 mg硫辛酸治疗6个月或双剂量2g myo-inositol、10毫克莫纳可林K、800mg硫辛酸治疗6个月。当与天然他汀类药物莫纳可林K合用时，肌醇和ALA治疗显示出BMI、血脂异常和雄激素过多症相关症状的剂量依赖性改善，如多毛症和月经紊乱[10]。每天用1g D-手性肌醇（DCI）和600mg ALA联合治疗180天对比非治疗组，对46名生育年龄女性（26名研究组受试者和20名对照组）进行PCOS治疗导致在临床和代谢特征方面也是类似的结果。事实上，在研究组HOMA-IR中，胰岛素水平、血脂谱和月经周期频率均有显著改善[5]。 Masharani等人在受PCOS影响的6名瘦女性中，每天两次给予控制释放ALA 600mg制剂，持续16周。尽管在这组患者中没有严重的胰岛素抵抗，但控制释放ALA的疗法导致甘油三酯水平降低、胰岛素敏感性和月经频率改善[4]。 Genazzani等人在最近的一项研究中描述了对肥胖PCOS女性代谢障碍的改善，特别是有典型的糖尿病病史且每日口服400毫克ALA的患者。实际上，ALA给药改善了胰岛素敏感性，尤其是那些患有功能缺陷和/或线粒体LASY（硫辛酸合成酶）合成的糖尿病亲属的患者。值得注意的是，甘油三酯和GOT血浆水平的降低大大改善和/或保护了这些患者的肝功能，降低了发生肝功能损害的风险[11]。

使用α-硫辛酸改善不孕症的结果

体外卵泡发育和成熟受许多因素的影响，氧化应激（OS）似乎具有关键作用[12]。

在生理条件下，在各种细胞代谢反应期间发生活性氧（ROS）的产生，其通过抗氧化防御系统平衡。在体外设置中，较高的氧水平和缺乏针对ROS的生理防御机制导致OS [13]。此外，已经表明，OS可以通过操纵配子和胚胎在辅助生殖技术过程中诱导[14]。

Talebi等人研究了ALA对培养小鼠分离腔前卵泡的影响。 ALA（100uM）增加了卵泡总抗氧化能力（TAC）水平，降低了ROS水平，最终提高了体外腔前卵泡的发育能力。在100μMALA存在下，卵泡、卵母细胞和胚胎的发育率显著高于其他组（p <.05）[15]。 Zavereh等证实ALA降低了ROS并增加了TAC，但不能影响卵丘卵母细胞复合物（COCs）和裸露卵母细胞（DOs）在体外成熟过程中一步或两步的成熟率[16]。

在Avci等人进行的一项研究中 [17]，ALA和α-生育酚（ATF）在预防双酚A（BPA）暴露引起的毒性作用 - 双酚A是日常生活中常用的物质，它被认为会导致氧化应激和卵巢组织中的氧化应激-已经被研究。除了它们的内分泌干扰作用外，研究表明它们通过BPA积聚在组织中的ROS引起蛋白质和脂质结构的细胞损伤[18]。 向雌性大鼠施用ALA（100mg / kg /天）和ATF（20mg / kg /天）30天，防止由施用BPA引起的雌性大鼠肝脏和卵巢中的脂质过氧化。

此外，衰老和年龄相关的病理通常与线粒体功能的丧失有关，主要是由于mtDNA突变和缺失的积累。在卵母细胞中，低水平的线粒体氧化磷酸化可能在卵泡成熟和排卵前长达40年，进一步增加了线粒体DNA突变的风险。结果是在老年妇女的后代中观察到非整倍性的增加，尤其是三体性。在老年妇女中，似乎卵泡中的氧化磷酸化和ATP产生受损。已经证明胚胎着床潜力与胚胎的ATP含量相关[19]。初步数据表明CoQ10处理，但不是ALA和白藜芦醇，与卵母细胞数量和卵母细胞线粒体活性参数增加有关，类似于年轻ICR对照的卵母细胞[20]。与单独使用ALA相反，ALA和肌醇的组合不仅调节胰岛素血浆水平，而且由于肌醇，由于对FSH信号转导的影响，改善了生殖途径[7,11]。

α-硫辛酸在治疗子宫内膜异位症和前庭痛的作用

在慢性盆腔疼痛的病因学中已经提出氧化应激[21]。 40-87％患有慢性盆腔疼痛的女性患有子宫内膜异位症[22]。两项研究[23,24]评估了抗氧化物质，其中包括α硫辛酸，用于治疗子宫内膜异位症。

Agostins等人测试了1000μg/ mLN-乙酰半胱氨酸（NAC）、500μg/ mL ALA和50μg/ mL菠萝蛋白酶在体内鼠模型和体外模型中治疗子宫内膜异位症的关联。他们评估了SCID小鼠的化合物混合物，其腹膜腔注射了人子宫内膜异位组织。与未处理的动物相比，处理过的小鼠生长的囊肿数量显著减少，并且在未处理的动物中观察到更大的囊肿。他们比较了血管细胞粘附分子-1（VCAM1）的表达，它在调节炎症过程中发挥关键作用，对未经治疗的子宫内膜异位内皮细胞（EEC），用TNF-α刺激12小时，并且先前用TNF治疗用NAC，ALA和Br预孵育72小时，单独使用或联合使用。他们发现只有药物组合才能显着降低VCAM1水平。

最后，作者观察到NAC / LA / Br混合物能够诱导EEC细胞凋亡的统计学显著性（p <.05）增加。总之，NAC / ALA / Br协同可能在预防和治疗子宫内膜异位症患者中具有潜在的治疗用途[23]。 Caruso等评估了300例棕榈酰乙醇酰胺（PEA）和300毫克ALA的组合对56例伴有子宫内膜异位症的慢性盆腔疼痛患者的生活质量（QoL）和性功能的影响。他们研究了骨盆疼痛的强度，并评估了QoL和性活动的质量。在药物假设的第6个月和第9个月治疗的前三个月，他们没有发现QoL和性活动的显著差异，慢性盆腔疼痛减轻、痛经和性交困难是显著的，以及所有类别的QoL和性功能评分的改善是显著的[24]。

最后，一项研究评估了ALA加ω-3多不饱和脂肪酸（n-3 PUFA）与阿米替林治疗在前庭痛/膀胱疼痛综合征（VBD / PBS）患者中的作用。 84名女性被随机分配接受阿米替林或阿米替林加LA 600 mg加二十二碳六烯酸250 mg和二十碳五烯酸16.67 mg治疗12周。 治疗后，阿米替林加LA和n-3 PUFA组的疼痛评分指数和性交困难等级的降低具有更大的统计学意义[25]。

疼痛的膀胱综合征和α硫辛酸

间质性膀胱炎（IC）是一种慢性综合征，其特征在于在没有细菌感染或任何其他可识别的病理学的情况下尿急/频率、骨盆疼痛和乳糜尿的症状[26]。口服三环类抗抑郁药通常用于治疗外阴痛和膀胱疼痛综合征（PBS）/ IC，阿米替林用作一线药物。 Murina等人发现ALA / n-3多不饱和脂肪酸在疼痛性膀胱综合征（PBS）患者中的阿米替林治疗中的应用似乎可以改善预后，并且可以降低阿米替林的剂量，从而减少不良反应[25]。 ]。

已经观察到趋化因子fractalkine（CX3CL1）及其受体（CX3CR1）的尿路上皮表达在慢性膀胱炎的小鼠模型中显著增加[27]。在这方面，Yuridullah等人在大鼠慢性环磷酰胺（CYP）诱导的膀胱炎后，尿液中的CXCL1和CXCR1表现出强烈的上调[27]。由于CYP诱导的膀胱炎与人类间质性膀胱炎的特征非常相似[28]，这些观察结果表明，fractalkine的下调作为治疗这种常见临床实体的潜在目标。 ALA已被证明可作为减少fractalkine mRNA和蛋白表达以及fractalkine介导的炎症过程的有效药物[29];

其次，ALA具有抑制TNFα诱导的fractalkine表达的能力[30]。由于ALA具有强大的抗氧化活性，ALA可以逆转膀胱炎症组织中高水平氧化应激的有害影响[31]。总之，这些观察结果表明，ALA可能代表了间质性膀胱炎临床治疗中的一种新型药物治疗策略。

α-硫辛酸和流产

受威胁的流产是一种临床妊娠的症状，在妊娠的前20周内近20％发生。阴道出血18％的原因是子宫下血肿，并且可能通过免疫和炎症增加46％的妊娠丢失风险[32,33]。许多细胞因子参与了流产的致病机制。在人类中，进行了许多临床试验以分析ALA在孕妇中的功效和耐受性。 Costantino等人证实了每天静脉注射1200毫克的安全性。或者每天一次600毫克i.v.连续3周，然后在孕妇中每天口服600毫克600毫克，持续6个月[34]。

最近在患有先兆性流产的患者中使用ALA来改善亚绒毛膜血肿吸收是一个很有前途的研究和研究领域。在流产期间，TH1诱导的TNFαIL2、TNFb和IFc升高，并且TH2分泌的促炎性IL6也增加。

Monastra等人在他们的工作中评估了ALA在预防流产方面的作用。 ALA降低促炎细胞因子水平，例如TNF-α，IL-1b，IL-6，IL-8，IL-17和INFc，同时它诱导抗炎性IL-10释放。其他分子可能参与了亚绒毛膜血肿的消退机制。血管内皮生长因子（VEGF）刺激伤口的上皮形成和胶原沉积，Alpha-Smooth Muscle Actin（α-SMA）参与纤维发生[35-37]。

ALA可以增加VEGF，如Micili等人对大鼠进行的研究所证明，其增强了子宫全层厚度损伤中的伤口愈合。此外，炎症是生理性妊娠植入的有用机制，Th17释放的IL-17增加，但IL-17的过表达可能损害胚胎发育。相反，Treg细胞参与免疫调节和诱导耐受[38]。

ALA抑制Th17的数量并增加脾Treg细胞[34,39]。 Porcaro等人对患有先兆流产的孕妇进行了随机对照临床试验，以测试ALA补充剂（口服600毫克）在改善黄体酮阴道栓剂的标准治疗，治疗子宫内膜血肿以及减少阴道出血、腹痛和子宫收缩方面的作用。用孕酮加ALA治疗的组在妊娠的前20周内具有更好和更快的进化。 ALA加黄体酮治疗组的先兆流产迹象减少或消失，比单独使用黄体酮治疗组更快。 ALA治疗的患者有子宫伤口愈合和血肿吸收的临床演变[40]。

Costantino等研究了62名孕妇，在妊娠的前三个月，患有先兆流产和下丘脑血肿，给予400毫克阴道孕酮或10毫克阴道ALA。在ALA组中，与黄体酮组中检测到的进展相比，亚绒毛膜血肿被更快地再吸收。与黄体酮组相比，ALA组的流产次数较少[41]

α-硫辛酸和妊娠糖尿病

已知孕产妇妊娠糖尿病（GDM）会增加先天性畸形的风险[42,43]。一些研究评估了硫辛酸（ALA）对糖尿病母亲胎儿结局的保护作用。 Coughlan等人研究了GDM女性的胎盘组织，发现在氧化应激反应中，TNFα、8-异前列烷释放和核因子-KB（NF-κB）DNA结合活性在正常组织中显著增加（20 - 倍，2倍和35％，p <.01）。相反，GDM胎盘组织没有显著增加[44]。在此信息的基础上，我们假设LA的抗氧化活性可能有效预防糖尿病胚胎病。事实上，有不同的报道表明ALA在预防大鼠糖尿病胚胎病中的有益作用[45-47]。特别是Sugimura等人在妊娠期0至18天怀孕的糖尿病或非糖尿病小鼠之间每天用ALA（100mg / kg体重）或盐水治疗。 ALA治疗使心血管畸形（CVMs）的发生率从30％降至3％，骨骼畸形从29％降至6％，外部畸形从39％降至11％，神经管畸形（NTDs）从30％降至8％[45]。对人脐静脉内皮细胞（HUVECs）进行的体外研究表明，积雪草（CA）和ALA或其组合能够减少炎症反应诱导的先天性畸形，因此，对慢性内皮细胞有潜在的危险性。暴露于体内高血糖[48]。

α-硫辛酸和胎膜早破

早产是新生儿死亡率和发病率的主要原因之一[49]。在早产的三分之一中，触发事件由早产胎膜早破（pPROM）构成。据推测，由于胶原重塑和细胞凋亡，胎膜被削弱并最终破裂[50,51]。组织重塑与活性氧（ROS）的产生密切相关，其诱导基质金属蛋白酶9（MMP9）和前列腺素[52]。因此，已提出抗氧化剂作为胎膜早期重塑和早产破裂的潜在抑制剂。

Moore等人在2009年[53]观察到ALA抑制TNF诱导的减弱，降低培养的体外胎膜中MMP9和PGE 2的释放以及TNF和IL1B诱导的羊膜上皮细胞释放MMP9.pPROM与蜕膜高度相关。产生凝血酶的出血[54-57]。

Moore等人在2010年[58]证明凝血酶以剂量依赖的方式在体外引起胎膜弱，并通过诱导MMP9蛋白诱导FM的羊膜组分中的胶原重塑。 ALA与FM片段的孵育抑制了凝血酶诱导的FM弱化，并且消除了凝血酶诱导的羊膜组分中MMP9的增加。 Kumar等人在2011年证实凝血酶以剂量依赖性方式削弱了分离的AM。与ALA预孵育完全抑制凝血酶诱导的AM减弱并抑制凝血酶诱导的MMP9增加[59]。

结论

ALA是一种很有前途的妇科抗氧化剂。第一个应用领域是神经性疼痛的治疗，第三个研究证明了ALA在治疗痤疮和外阴疼痛中的作用。对PCOS患者的研究表明，对闭经和雄激素过多症有改善，对生育有益。在第三阶段研究中未对不育患者使用ALA，并且其他研究对于评估该药物在治疗不育症中的作用是必要的。近年来，在怀孕期间使用ALA作为膳食补充剂已经大大增加。为了评估其耐受性，需要进一步研究以进行各种研究以探索其功效，以及其在预防pPROM和妊娠糖尿病中的安全性。关于人体剂量，口服ALA补充剂量高达2400毫克/天，静脉注射600毫克/天似乎没有任何副作用[60]。这些研究主要在动物或少数患者身上进行，这是他们的主要缺点。在体内进行类似的研究，需要更大的样本量，以确认这些发现的生物学意义。重点关注ALA的另一个缺点：成本。我们还注意到，在几乎所有研究中，ALA总是与其他分子联合使用。因此，我们认为需要进一步研究以评估其实际效益。

披露声明

作者报告没有利益冲突。

ORCID

Chiara Di Tucci http://orcid.org/0000-0002-1292-9672

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