“年龄不是一个特别有趣的话题，任何人都可能变老， 你所要做的就是活得足够长。”---格劳乔 · 马克思（1890-1977)

近 70 年来，卡路里限制一直被认为可以延长寿命。尽管这种饮食方案具有广泛的生理学特征，但减缓衰老的分子基础仍未解决。

热量限制 (CR) 是指热量低而无营养不足的饮食方案。20 世纪 30 年代首次注意到，限食显著延长了啮齿类动物的寿命。

科学家将实验组的啮齿动物进食的碳水化合物、脂肪或蛋白质的总卡路里限制在 25%-60% 的水平，与自由进食的对照组啮齿动物相比，实验组的动物寿命延长了接近 50%！！

另外，卡路里限制对对多种疾病都是有益的。例如，肾病、各种肿瘤、自身免疫性疾病和糖尿病、神经退行性疾病（帕金森病或阿尔茨海默病）

另外，卡路里限制还可以改善大脑的自我修复功能以及可塑性，预防与年龄相关的精神运动和空间记忆能力的下降。

那么，卡路里限制究竟是如何起到上述作用的？

减少氧化应激（ROS)

进化生物学家认为，衰老是自然选择不能消除生命生殖后期不良特征的结果。关于衰老的机制有很多种说法，其中最受到支持的就是“衰老是由于呼吸期间产活性氧 (ROS) 的产生和累积从而氧化损伤机体。“

卡路里限制一种可能性是通过呼吸链更有效地转运电子从而减少 ROS 的产生并减缓老化。另一种可能性是 ROS 解毒能力的增加减缓了 卡路里限制的氧化损伤，从而延缓衰老

蛋白质更新

异常（例如氧化损伤）蛋白质的积累和蛋白质周转的减少会导致机体衰老。卡路里限制可能通过加速蛋白质更新来减缓这些潜在有害的异常蛋白质的积累。当身体在 CR 期间耗尽脂肪时，它可能触发蛋白质的降解，从而增加它们的更新，延缓衰老

晚期糖基化终末产物（AGE）

葡萄糖衍生物对蛋白质的共价修饰也显示随年龄增长而增加。这些大分子中修饰的化合物，称为晚期糖基化终末产物 (AGE)。CR 期间 AGE 的减少已被证实。CR 动物的葡萄糖和胰岛素水平均降低。但相反的结论却表明，AGE 的降低不可能是 CR 长寿的原因，因为 AGE 是衰老中许多退化性变化之一。

SIR2P

SIR2 的功能是通过使酵母基因组靶向区域（包括 rDNA）中的组蛋白去乙酰化来沉默染色质。SIR2 基因调节酵母母细胞的寿命。SIR2 失活的突变使寿命缩短，SIR2 的过表达使其延长（Kaeberlein et al.1999 年）。Sir2p 去乙酰化酶不常见，因为它需要 NAD 作为共底物（Imai et al.2000;Landry et al.2000；Smith 等人2000 年）。在CR 条件下，母细胞分裂次数增加 30%。这种额外的寿命延长不会发生在 sir2 突变体或 NAD 合成减少的菌株中（Lin et al.2000 年）。Sir2p 的活性是 CR 传递长寿命所必需的，实际上，Sir2p 的沉默活性在 CR 细胞中被证明是增加的。

图1.热量限制触发酵母的调节反应。

     哺乳动物 CR 期间的体内变化

代谢

糖代谢

研究表明，哺乳动物的 CR 有两个阶段，一个是方案实施后立即的适应期，另一个是稳态期，可持续动物的一生。在适应阶段，通过耗氧量测定的代谢下降。糖代谢调节胰腺细胞的胰岛素分泌。有趣的是，据报道，胰腺中产生胰岛素的细胞不是通过产生 ATP 而是通过 NAD 转化为 NADH 来感知葡萄糖（Dukes et al.1994；Eto 等人1999;Antinozzi et al.2002 年）。在对低水平葡萄糖的即时反应中，卡路里限制的动物在胰腺分泌胰高血糖素时迅速降解糖原储备。当储存的碳水化合物耗尽时，动物开始分解脂肪，以补偿血液中葡萄糖的缺乏。因此，脂肪量损失是在热量限制动物中观察到的最显著表型变化之一。

在 CR 过程中，肝脏通过上调参与糖异生的酶的表达和下调糖酵解的酶的表达发挥主导作用。此外，肝脏产生酮体，如乙酰乙酸，这是动物脂肪和蛋白质降解的结果。

图2.哺乳动物中受热量限制影响的代谢途径。红色表示上调，黑色表示下调或无变化。

神经内分泌系统

长期以来，神经内分泌系统被认为在衰老中发挥作用（Landfield 1978；Finch et al.1984;Sapolsky et al.1986；Weindruch 和 Walford 1988）。该系统的一个吸引人的特征是可以协调对身体每个组织的影响。在 CR 啮齿类动物中观察到的许多变化与神经内分泌系统的变化直接或间接相关。CR 动物通常具有较低水平的促生长激素 (GH)、促甲状腺激素、IGF-1 和促性腺激素。相反，糖皮质激素、儿茶酚胺和葡萄糖增加。CR 期间生长和神经营养因子的基因表达增加。这包括编码神经可塑性因子的基因，如 neuroserpin。

CR、衰老和细胞凋亡之间的联系

细胞凋亡可能会限制哺乳动物的寿命。

p66shc 基因靶向破坏的小鼠比野生型动物表现出更长的寿命（Migliaccio et al.1999 年）。

酵母 SIR2 基因似乎能促进多种生物体的存活。在酵母中，该基因促进母细胞的长寿，对产生长期存活的特殊细胞类型（称为孢子）也至关重要。SIR2 的哺乳动物直系同源物 SIRT1 抑制 p53 的活性，因此抑制细胞凋亡。

上述研究提出了一种可能性，即任何延长哺乳动物寿命的过程都必须减缓细胞凋亡。

细胞凋亡率增加可最大程度降低 CR 期间的癌症风险

CR 对哺乳动物衰老影响的模型

我们已经描述了代谢、激素和其他变化，这些变化结合在 CR 期间减缓衰老和延长动物的寿命。CR 的几个经典模型为减缓老化和延长寿命提出了力学基础。例如，由于饮食中热量的减少，氧化或糖基化引起的损伤累积可能会减慢。但在酵母中的实验表明，CR 过程中增加的寿命并不是低卡路里的机械输出，而是一个受到高度调控的过程。

较低的卡路里水平导致的生理改变诱导了神经内分泌系统的主要变化。

下丘脑中的葡萄糖敏感神经元，以及胰腺中的-细胞，以某种方式识别 CR 期间 NAD 转化为 NADH 的速度减慢。这种代谢变化可能导致垂体分泌的生长激素和胰腺分泌的胰岛素减少。

哺乳动物 Sir2 蛋白可能在 CR 影响衰老途径的两个关键位置发挥作用。第一种情况发生在 CR 感知过程中，导致血流中激素水平的变化。哺乳动物 Sir2 蛋白在 CR 的执行阶段通过调节激素应答细胞中的胰岛素和 IGF-1 信号通路发挥第二种作用。

图 4.限制卡路里摄入如何延长哺乳动物寿命的模型。影响发生在两个水平：(1) 将 CR 感知为仅调节的激素水平 (2) 减缓所有器官的衰老。

抗逆性的增加是 CR 在多种生物体中的一个标志。

非激素介导的变化也可能很重要。例如，代谢变化本身可能直接减缓器官的衰老。

哺乳动物通过 CR 延长寿命是一种多维现象，其分支从内分泌学到代谢，再到细胞生物学。胞生物学。我们不能单单只关注某一个方面，寿命的延长由许多的因素共同构成，我们所要做的就是要养成良好的生活习惯，接受一切身体的改变，从而营造健康的生活。

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