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4.First-In-Human Phase I Study of Lurbinectedin (PM01183) in Patients with Advanced Solid Tumors
María Elena Elez, Josep Tabernero, David Geary, Teresa Macarulla, S. Peter Kang, Carmen Kahatt, Arturo Soto-Matos Pita, Carlos Fernandez Teruel, Mariano Siguero, Martin Cullell-Young, Sergio Szyldergemajn and Mark J. Ratain
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1.PM01183是一种新的合成四氢异喹啉生物碱，即Lurbinectin，在结构上与ecteinascidins 有关。与Trabectedin（yondelis，ecteinascidin-743）相同，PM01183包含由两个稠合的四氢异喹啉环（亚基A和B）组成的五环骨架，主要负责DNA的识别和结合，但PM01183中的另一个模块（环C）是四氢β-咔啉，而不是trabectedin中存在其他四氢异喹啉。这种结构上的差异可能会带来药代动力学益处以及内在活性。在PM01183中，有人提出从DNA小沟突出的C环与DNA修复途径的特定因子直接相互作用。PM01183处理可诱导癌细胞中的双链DNA断裂和S期积累。通过凋亡诱导细胞死亡。具有强力的细胞毒活性。该药物通过对DNA小沟中鸟嘌呤进行共价修饰来发挥其抗癌作用，最终导致癌细胞中的DNA DSB，S期阻滞和细胞凋亡。
2.Trabectedin及其C亚基修饰的类似物PM01183减弱核苷酸切除修复并显示对铂抗性细胞的活性
PM01183中C亚基的改变与体内差异相关，早期研究表明，C亚基对于trabectedin的生物学活性至关重要。然而，最近的研究结果表明，这种化学基团可以无生物活性。类似的争议围绕着C亚基与NER（核苷酸切除修复）蛋白相互作用的影响。一项研究报道，C亚基对于与NER蛋白相互作用至关重要，而另一项研究发现，C亚基没有影响。为了澄清这个重要问题，通过UDS测定法确定了NER活性，结果清楚地表明，NER既不修复PM01183，也不修复trabectedin。
NER修复的缺失可能是因为NER机制无法识别PM01183和Trabectedin诱导的DNA损伤。或者，病变可能最初被NER蛋白识别，但随后如先前所建议的在随后的一个步骤中被阻止。结果表明，PM01183和trabectedin具有相当的抑制紫外线诱发病变的去除和修复的能力。
修复缺陷细胞中NER活性的降低伴随着对trabectedin的抗性增加。结果表明，获得的铂抗性伴随着4种细胞系中3种细胞的NER活性增加，这对于耐奥沙利铂的HCT-116细胞尤为明显。这些发现证实了NER在抗铂衍生物中的作用。4种铂耐药细胞系中的3种对PM01183或trabectedin没有交叉抗性，而
在细胞模型和异种移植模型（包括本研究中使用的卵巢癌细胞系）中，顺铂和trabectedin的组合均显示了协同活性，并在临床上初步表明了其活性。因此，希望确定PM01183和顺铂的组合是否也有效。除低浓度（IC 10）的顺铂或高浓度（IC 50的）外，大多数组合均具有协同作用。发现表明，与顺铂联合使用时，中等浓度的PM01183可能比高剂量更协同。有趣的是，当在铂抗性细胞上测试时，PM01183和顺铂的大多数组合也具有协同作用。
总而言之，尽管trabectedin和PM01183均未被NER修复，但两种化合物均能够干扰NER机械，从而削弱了特定NER底物的修复。在具有顺铂或奥沙利铂获得性耐药的4个细胞模型中的3个中，NER活性增加了，这证实了NER参与了对铂衍生物的耐药性。重要的是，trabectedin和PM01183对所有顺铂或奥沙利铂耐药细胞系均显示出不变或增强的活性，这是对NER缺陷型突变体中trabectedin先前发现的扩展。虽然PM01183和trabectedin在细胞模型中显示出可比的活性，但药代动力学的差异可能会允许临床中PM01183的剂量和给药方案不同，从而导致新的和/或增加的抗肿瘤活性。
3.Lurbinectin特异性触发磷酸化RNA聚合酶II的降解和癌细胞中DNA断裂的形成
小细胞肺癌（SCLC）细胞沉迷于支持其生长的谱系特异性和原癌基因转录因子，目前，一些实验室正在开发细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的抑制剂，这些抑制剂在调节转录中起关键作用（例如CDK7，CDK8或CDK9），这是RNA合成涉及的主要步骤。其他方法包括抑制DNA修复机制（例如伊立替康，托泊替康，奥拉帕尼）或染色质重塑（HDAC抑制剂或脱甲基剂）。
当前在癌症治疗中的研究努力旨在干扰转录，这是维持致癌状态的基本过程之一。
首先证明了lurbinectin在几种癌细胞系中的抗增殖活性，其IC 50值在低纳摩尔范围内；这种有效的活性在裸鼠异种移植的人类肿瘤中得到了证实，其中lurbinectin可显着抑制肿瘤生长并改善小鼠存活率。
接下来的分子生物学方法表明，lurbinectin特异性结合位于蛋白质编码基因启动子附近的富含CG的序列。
进一步的调查表明，在肿瘤细胞中，lurbinectedin在肿瘤细胞中诱导了一种特殊的、不可逆的Pol II降解，这种降解与DNA断裂的形成相平行。lurbinectin靶向的某些富含CG的序列可以通过构成CpG岛而与基因表达的调节高度相关，这些岛可以被甲基化以沉默相应的基因。在肿瘤细胞中，Pol II非常活跃，并可被与DNA结合的药物所阻滞。实际上，一旦Rpb1亚基的CTD被磷酸化，就会发生Pol II降解。
同时，Comet和Biochip实验证明在经过lurbinectin处理的细胞中形成了DNA断裂，并且在活化的RARβ2基因上存在γ-H2AX（DNA断裂标记）。
由于lurbinectin与两条DNA链的特异性相互作用，DNA断裂可能是由于DNA修复活性不完全导致的。
综上所述，lurbinectin治疗后观察到的肿瘤生长的显着抑制与Pol II降解和DNA损伤的诱导相关。因此，lurbinectin可能有助于治疗具有转录成瘾的肿瘤。该药物通过（1）将其与富含CG的序列结合而抑制转录过程，该序列主要位于蛋白质编码基因的启动子周围；（2）延伸的RNA Pol II在DNA模板上不可逆转的停滞及其通过泛素/蛋白酶体机制的特异性降解；（3）DNA断裂的产生和随后的细胞凋亡。
4.Lurbinectin（PM01183）在晚期实体瘤患者中的首次人体I期研究
纳入标准：年龄≥18岁，经组织学证实为标准疗法难治的晚期实体瘤，；已从先前的毒性中恢复到≤1级（不包括脱发）；ECOG PS≤2，并且具有足够的骨髓，肝和肾功能。
排除标准：如果患者在入院前3周内接受了任何其他抗肿瘤治疗；可以实现无肿瘤生存或通过手术显着缓解；具有进行性中枢神经系统转移；免疫功能低下，孕妇或哺乳期妇女或有增加的心脏病风险，则被排除在外，严重的神经系统或精神疾病，活动性感染，严重的非肿瘤性肝病或已知对任何药物成分过敏。
给药方式：PM01183以粉末浓缩物形式提供在0.2和1.0 mg小瓶中，并分别在1和2 mL无菌注射用水中重构。重构后的溶液进一步用5％葡萄糖溶液输注（0.2 mg小瓶）或5％葡萄糖或0.9％氯化钠溶液稀释（1.0 mg小瓶）稀释。在确定恶心和/或呕吐为治疗相关毒性之前，不允许进行止吐药预防。在任何情况下均不允许住院患者剂量递增。
剂量递增：起始剂量为0.02 mg / m 2。将至少一名可评估患者的队列分配到每个剂量水平，并且剂量递增以100％的剂量增量进行。如果在加速滴定阶段任何队列中任何患者的临床相关毒性≥2级，则应治疗至少三名患者，如果未发生DLT，则允许剂量递增至50％。一旦在任何剂量水平都观察到DLT，该设计就会切换为经典的3 + 3设计，如果尚未达到MTD，则进一步的剂量增加最多限制为25％的增加。
剂量限制毒性：DLT定义为：> 7天或发烧（≥38.5°C），败血症或严重感染的4级嗜中性白血球减少症，4级血小板减少症，3级以上非血液学毒性（不包括未经止吐治疗的恶心/呕吐，3级持续腹泻） <24小时不治疗，3级虚弱症<5天，超敏反应和非临床相关的孤立生化异常），随后由于毒性导致PM01183给药延迟> 2周。根据欧洲药品管理局关于人体内抗癌药物评估的指南（CPMP / EWP / 205/95），MTD前瞻性地定义为探讨了三分之一或更多患者经历DLT的最低剂量水平；
结果：2009年3月至2010年9月，共纳入31例患者。
从起始剂量0.02 mg / m 2到剂量水平VII（1.3 mg / m 2），从剂量递增期间未观察到2级或更高的毒性。
两名接受2.6 mg / m 2（VIII级剂量）治疗的患者均出现1/2级恶心和/或呕吐，所有后续剂量水平。在以IX剂量水平（5.0 mg / m 2）治疗的三名患者中，有两名首先观察到DLT，由4级转氨酶[丙氨酸转氨酶（ALT）和/或天冬氨酸转氨酶（AST）]增加（n= 2）以及导致患者退出研究的4级中性粒细胞减少，3级疲劳和2级腹泻的组合（n = 1）。
根据方案定义，将剂量水平IX（5.0 mg / m 2）定义为MTD，并终止剂量递增，因此将PM01183剂量降低20％至4.0 mg / m 2，然后将队列方案切换为经典方案3 + 3设计。在该队列中接受治疗的前六名患者中均未出现DLT，尽管三名患者发生了非发热性4级中性粒细胞减少症。没有观察到血浆清除率和BSA的关系。因此，另外有9名患者的统一剂量为7.0 mg。15名接受治疗的患者中有1名患有DLT（4级血小板减少症），因此确定4.0 mg / m 2或7.0 mg固定剂量作为PM01183的推荐剂量（每3周1小时输注）。
功效：
按照RECIST v.1.0标准，有28位患者的疗效得到评估；在推荐剂量下治疗的顽固性胰腺癌患者中，发生了一种证实具有肿瘤标记物（CA19-9）正常化的部分反应（PR）（图C）。
此外，有9名（29％）的患者将疾病稳定作为最佳反应，其中5名患者至少持续了4个月。这五名患者中有三名接受了推荐剂量的治疗，与最近的先前治疗相比，所有患者均通过PM01183获得了更长的无进展生存（PFS）值（图2）。总体上，有6名患者在接受PM01183治疗时显示出一些肿瘤缩小的迹象；其中五个以推荐剂量接受治疗。
在研究的剂量范围内，PM01183血浆浓度呈线性增加，清除率与剂量无关。药代动力学变异性高；在推荐剂量下，第一个周期的清除CV为57％，第二个周期的清除CV较低（31％），中值个体间变异系数为30％（范围为5％–50％）。在这项研究中探讨的人口统计学和生化变量均未对药代动力学参数产生重大影响。
事实证明，加速滴定设计是足够安全的，可从0.02 mg / m 2的保守起始剂量迅速提高200倍以上。
每周一次的平均剂量为7.0 mg（约等于4.0 mg / m 2）q3wk，是最高剂量水平，少于三分之一的患者在第1周期经历了DLT，因此被定义为进一步II期研究的推荐剂量。值得注意的是，以推荐剂量接受治疗的15名患者中有1名经历了DLT（4级血小板减少症）。但是，这些患者中有40％发生4级暂时性非发热性中性粒细胞减少，因此无法尝试进一步提高推荐剂量。
该方案一般耐受良好。血液学毒性是可预测的，可控制的和短暂的，而时间表适合大多数患者在非卧床基础上接受治疗。除了推荐剂量的骨髓抑制以外，所有毒性通常都是低度和短暂的，最常见的是恶心/呕吐和疲劳。尽管有一些患者可能还需要根据美国临床肿瘤学会的指导原则进行进一步治疗，但必须使用5-HT 3拮抗剂和类固醇进行主要的止吐药预防。
在推荐剂量或高于推荐剂量时，骨髓抑制是观察到的主要毒性。
PM01183清除率存在很高的个体差异，其来源尚不清楚。PM01183 在体外经历广泛的微粒体代谢; 尽管所涉及的特定代谢途径和细胞色素仍有待充分阐明。
尽管已进行了广泛的先前治疗，但仍确认了抗肿瘤功效。这项研究中包括的大多数患者患有大肠肿瘤，并且已经接受了三期或三期以上的晚期疾病化疗方案，因此在这一点上几乎不可能对任何疗法产生反应。然而，在本研究中，在确诊为PR且肿瘤标记物正常的顽固性胰腺癌患者中，以及在3例患有软组织滑膜肉瘤和1例恶性黑色素瘤的患者中，发现了抗肿瘤活性的证据。延长了疾病稳定时间，并有一些放射学上证据表明肿瘤缩小。比较PM01183与紧接之前的治疗方案获得的PFS，表明疾病稳定可能归因于PM01183的治疗。
总之，对难治性实体瘤的成年患者，以每周3小时一次的1小时输注方式给药PM01183具有良好的耐受性。它以7.0 mg统一剂量的推荐剂量有效，在本研究中主要引起严重但可逆，有限和可预测的中性粒细胞减少。现在，该时间表正在多个II期临床试验中进行评估。这些结果将为更广泛的患者群体提供有关安全性，可行性和药代动力学行为的有价值的附加信息，并证实其在特定疾病背景下的初步抗肿瘤活性。
5.Lurbinectin（PM01183）和阿霉素在复发性小细胞肺癌中的抗肿瘤活性：I期研究结果
对患有异种移植人类肿瘤的小鼠进行的一项研究发现，PM01183和阿霉素的组合具有很强的剂量依赖性抗肿瘤活性，且协同组合指数≤1。阿霉素具有不同的作用机制，其临床毒性特征并不与PM01183完全重叠。一项先前的I期试验发现，晚期实体瘤患者单药PM01183具有抗肿瘤活性。
纳入标准：年龄在18-75岁之间，已确诊的晚期实体瘤，已用1-2种含细胞毒的化疗方案进行了晚期疾病的治疗（非蒽环类药物）；从先前的毒性中恢复过来的人；自上次抗癌治疗以来≥3周，且自全身亚硝基脲和丝裂霉素C以来≥6周；预期寿命≥3个月；东部合作肿瘤小组工作状态≤1；正常的左心室射血分数（LVEF）；并具有足够的骨髓，肝和肾功能。
如果患者出现有症状的进行性或需要皮质类固醇的脑转移或软脑膜受累，则排除在外；孕妇或哺乳期妇女，或未使用有效避孕措施；曾接受过放射治疗（> 35％的骨髓），曾接受过骨髓/干细胞移植，相关的心脏病，饮酒或肝硬化，活动性不受控制的感染或任何干扰研究结果的疾病。
治疗方案：固定剂量的阿霉素50 mg / m 2推注，然后在第3周第1天的1小时内静脉内（iv）逐步增加剂量的PM01183。阿霉素的最大累积剂量为450 mg / m 2。PM01183为冻干粉浓缩物，在无菌注射用水中重构，并用5％葡萄糖或0.9％氯化钠溶液稀释。所有患者在每次输注前均接受标准的止吐药预防。剂量递增遵循标准的3 + 3设计。阿霉素剂量是联合用药的标准剂量。PM01183的起始剂量（每天3.5 mg FD）为第3周第1天单独为PM01183定义的RD的50％。）是具有缓解或稳定疾病（SD）的患者百分比。事件发生时间的参数是无进展生存期（PFS）和反应持续时间。
结果：剂量递增期间纳入了74名患者。最常见的肿瘤类型是SCLC（n = 28，38％），子宫内膜癌（n = 15、20％），神经内分泌肿瘤（n = 9、12％）和软组织肉瘤（n = 8、11％）。评价了四个剂量水平。大多数DLT都是血液学的，并且大多数以最高剂量水平（阿霉素50 mg / m 2和PM01183 5.0 mg FD）发生，这被定义为最大耐受剂量。标准剂量测定为阿霉素50 mg / m 2和PM01183 4.0 mg 。
6例患者在RD下方接受治疗，在RD处接受19例（阿霉素50 mg / m 2 + PM01183 4.0 mg ），在RD之上接受2例。在所有剂量水平下总共给药126个周期的阿霉素/ PM01183（RD时为101个周期）。
功效：26例患者的疗效可以评估。总体而言，ORR为57.7％（95％CI，36.9％-76.6％）和DCR（疾病控制率）为69.2％（95％CI，48.2％-85.6％）
作为第二线，在21位患者中有14位（ORR = 66.7％； 95％CI，43.0％–85.4％）有反应。
肿瘤收缩发生在26例（77％）
所有患者的中位PFS为4.1个月（95％CI，1.4–5.8个月）：二线为4.7个月（95％CI，3.5–8.4个月），三线为1.2个月（95％CI，0.6-4.1个月）。七例达到PFS> 6个月，所有患者中位反应持续时间为4.5个月（95％CI，2.3-7.8个月）。
标准剂量水平有12个有反应，包括两个CR。第二线治疗ORR为64.7％（95％CI，38.3％–85.7％）第三线占50.0％（95％CI，1.2％–98.7％）。第二线的中位PFS为4.1个月（95％CI，1.4-9.0个月）；第三线为2.4个月（95％CI，0.6-4.1个月）。中线反应持续时间为6.7个月（95％CI，2.1-9.1个月）。
毒性：所有患者的安全性均可评估。在RD，最常见的与组合相关的非血液学不良事件是疲劳（n = 15； 79％），恶心/呕吐（n = 11； 58％），食欲下降，粘膜炎（每个n = 10； 53％）。 脱发，腹泻/便秘（ñ = 8每; 42％）。大部分不良事件为1/2级。≥3级相关不良事件包括发热性中性粒细胞减少，疲劳，粘膜炎和肺炎。唯一相关的4级AE是一次发热性中性粒细胞减少症发作。血液学异常很常见，严重的病例包括中性粒细胞减少症（n = 18; 95％）[4级，平均持续4天（范围2-13天）]，白细胞减少症（n = 15； 79％），贫血（n = 9; 47％）和血小板减少症（n = 5; 26 ％）。大多数生化异常为1/2级；最常见的是肌酐增加（n = 13； 68％），丙氨酸转氨酶（n = 8； 42％）和天冬氨酸转氨酶（n = 6； 32％）增加。一名患者发生转氨酶和胆红素升高3级，并伴有与治疗无关的胆管阻塞。
有9名患者需要输注红细胞，其中1名患者进行了血小板输注，还有7名患者需要支持粒细胞集落刺激因子。与治疗有关的AE导致12次延迟，两次减量和一次停药。没有中毒死亡。与单药PM01183相关的最常见AE是疲劳（所有8例患者），食欲下降（n = 4； 50％）和脱发（n = 3； 38％）。大多数是1/2年级；发生了3级发热性中性粒细胞减少，3级低镁血症和4级低钾血症的单发发作。严重的血液学异常包括中性粒细胞减少症（占患者的75％），贫血（占63％），白细胞减少症和血小板减少症（各占50％）。所有生化异常均为1/2级。
6.用于小细胞肺癌患者的二线治疗:单臂、开放标签、2期篮子试验。
纳入标准：招募了九种不同的患者肿瘤类型。本报告重点介绍在小细胞肺癌患者的治疗，至少18岁，病理证实诊断SCLC。预处理之前只经历了一线化疗免疫疗法是允许的,结合化疗或单药);具有可衡量的实体肿瘤;ECOG评分小于等于2。骨髓和肝脏、肝脏功能足够好，任何先前的治疗和研究之间的最小必须隔开周3，放射治疗隔开4周,任何临床实验或姑息治疗隔开2周患者。之前已经接受lurbinectedin或trabectedin治疗的排除在外。严重基础疾病排除在外。
用药方案：所有患者接受3·2毫克/ m²lurbinectedin，每3周1小时静脉输液一次，直到疾病进展(RECIST标准定义的)或不可接受的毒性(调查员决定)。所有患者均接受止吐预防。病人需要两个以上的剂量减少(从3·2到2·6毫克/ m²,然后2·0 mg / m²)才暂停治疗。放射学评估(CT扫描或MRI)每6周进行一次，直到第6周期，之后每9周进行一次(根据RECIST 1.1，至少4周后研究者必须使用相同的成像技术来确认应答)。
终点：主要终点是总体应答，次要终点是响应时间；疾病控制的患者比例；无进展生存时间;总生存期。
结果：在2015年10月16日到2019年1月15日,105名患者参与到研究。如下表，平均随访17·1个月。总体响应37例(35·2%)。PFS中位数为5.3个月（95％CI，3.5-6.4），OS中位数为10.8个月（95％CI，6.5-12.2）。为了比较，对拓扑替康（复发性疾病二线治疗的当前标准）的关键研究显示，ORR为24.3％，中位PFS为13.3周，中位OS为25.0周。此外，伊立替康作为单药治疗的预处理患者的ORR为17.5％，中位PFS为11.3周，中位OS为13.3周。在第二线治疗中还研究了拓扑异构酶II抑制剂氨柔比星。Kimura等人对296例使用氨柔比星治疗的SCLC患者进行了荟萃分析。即使是难治性疾病患者，ORR达到36.8％，生存期为5.3至11个月。
最常见的3 - 4级不良事件贫血(9个(9%)病人),白细胞及中性粒细胞减少(48[46%]),血小板减少症(7 [7%])。严重的治疗相关的不良事件发生在11例(10%)患者中,中性粒细胞减少和发热性嗜中性白血球减少症是最常见的。没有治疗相关的死亡报告。
结论：就总体反应而言，鲁比那特丁作为SCLC的二线治疗是积极的，并且具有可接受和可管理的安全性。
在所有lurbinectin研究中，严重不良事件相对频繁。特别是血液学方面的副作用，如中性粒细胞减少和血小板减少症是典型的事件。但是，单独使用lurbinectin的患者发生严重不良事件的频率与托泊替康治疗的频率相当。
