BRCA突变与PARP抑制剂的“ 合成致死 ”现象

  2005年4月14日，英国的两个研究团队在同一期《自然》上分别发表了重要的研究成果^[1,2]，首次证实了PARP抑制剂与BRCA1或BRCA2突变之间存在“合成致死”的相互作用。

  原来，在BRCA功能正常的细胞中，当PARP被抑制之后，细胞中的单链断裂持续增加，而一旦单链断裂遇上了复制叉，DNA损伤就会变成双链断裂。此时，BRCA参与的同源重组就会担负起修复双链断裂的重任，确保DNA的完整性。

  然而，在BRCA突变的癌细胞中，同源重组这条路走不通了，再加上PARP的功能受到了抑制，面对大量的双链断裂，癌细胞“病急乱投医”只能选择一种快速却非常容易出错的DNA双链修复方式，而一旦出错，癌细胞也就“一命呜呼”了。

BRCA突变检测与PARP抑制剂获益

  BRCA1/2基因是评估卵巢癌、乳腺癌和其他相关肿瘤发病风险和影响患者个体化治疗方案选择的重要生物标志物。说到BRCA，必提女星安吉丽娜·朱莉，因为检测到BRCA1基因突变，预防性切除了乳腺和卵巢，推动了（BRCA）基因检测的广泛开展，普及了患癌风险评估的知识。

BRCA基因检测

  BRCA1/2基因突变约占高级别浆液性卵巢癌的25%左右^[3]，分为胚系突变（gBRCAm）和体系突变（sBRCAm）两种。gBRCA1/2突变起源于生殖细胞，与肿瘤的遗传易感性相关。携带有gBRCAm的女性，卵巢癌发生风险提高10-30倍。sBRCA1/2突变仅存在于肿瘤细胞中。NOVA、Study19和ARIEL3等相关临床研究表明，携带gBRCAm和sBRCAm的铂敏感复发卵巢癌患者均能从PARP抑制剂中明确获益。BRCA基因检测有助于对患者及其家族进行遗传咨询、预测治疗价值和判断预后。

  Human Mutation最新文章对统计过BRCA基因突变频率的研究进行了汇总分析，汇总后的数据显示中国乳腺整体人群中BRCA基因突变率为5.74%^[4]，乳腺癌中BRCA基因变异阳性率在高危（早发、有乳腺卵巢癌家族史、男性乳腺癌、双侧乳腺癌）中有更高的突变频率，而在乳腺癌散发人群及健康人群中突变率较低。

HRD扩大PRAP抑制剂的受益人群

  然而，BRCA1/2突变并不能涵盖所有能从PARP抑制剂中获益的人群，根据“合成致死”的原理，PARP抑制剂可以在所有的同源重组修复缺陷（HRD）肿瘤细胞中发挥作用。同源重组修复通路（HR）是一种涉及许多基因产物的复杂过程，BRCA1/2基因只是关键基因之一。另外还涉及许多其他基因，包括RAD51、ATM、MRE11、RPA和NBS1等基因，这些基因发生突变失活、启动子甲基化，以及缺氧或代谢因素和其他一些未知的原因，同样会导致同源重组修复缺陷（HRD）。

  HRD在不同肿瘤中具有普遍性。据研究，HRD存在于13%的肿瘤中，最常见的突变谱系包括卵巢（14.1％），膀胱（9.7％），乳腺（8.0％），子宫内膜（7.4％），前列腺（7.1％）和胰腺（6.5％）^[5]。在临床试验中观察到，相比没有HRD的肿瘤，有HRD的肿瘤对铂类以及PARP抑制剂有较好的响应。其中， 编码同源重组蛋白的BRAC1 和 BRCA2 的体细胞突变因为涉及遗传性乳腺癌和卵巢癌，成为 HRD中的热门研究对象。

  与BRCA1/2基因检测相比 HRD检测能够筛选出更高比例PARP抑制剂获益人群。同源重组修复缺陷（HRD）阳性约占高级别浆液性卵巢癌的50%左右。

  在一项名为QUADRA的开放标签，单臂2期临床试验中^[6]，研究人员发现，尼拉帕利不但在携带BRCA基因突变的患者中产生疗效（总缓解率为29%）；在具备同源重组缺陷的患者（包括携带或不携带BRCA基因突变）中也产生了疗效（总缓解率为15%，获益总人数增加）。

  NOVA是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验^[6]，纳入了含铂化疗后完全缓解或部分缓解的复发性上皮性卵巢，输卵管或原发性腹膜癌患者。根据BRCA突变状态分为gBRCA突变(n=350)、non-gBRCA突变(n=203)两个队列，第一步检测gBRCA患者的疗效，第二步将non-gBRCA突变组进一步细分为HRD阳性 (n=162)、HRD阴性(n=134)、HRD不确定(n=54)三组，第三步分析BRCA野生型在内的所有non-gBRCA突变患者。

  通过NOVA研究的结果能够看出，不同生物标记物的患者均能从尼拉帕利治疗中获益，gBRCA突变患者疗效最为显著，尼拉帕利组患者中位无进展生存期（mPFS） 21.0月对比安慰剂组mPFS 5.5月（HR：0.27）. BRCA野生型/HRD阳性患者，尼拉利组中位无进展生存期9.3月对比安慰剂组mPFS 3.7月（HR：0.38）. 而在HRD阴性组，尼拉帕利同样有获益，中位无进展生存期6.9月对比安慰剂组mPFS 3.8月，疾病进展或死亡风险降低42%（HR=0.58）。

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参考资料

1. Farmer H, McCabe N, Lord CJ, Tutt ANJ, Johnson DA, Richardson TB, Santarosa M, Dillon KJ, Hickson I, Knights C et al: Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature 2005, 434(7035):917-921.
2. Bryant HE, Schultz N, Thomas HD, Parker KM, Flower D, Lopez E, Kyle S, Meuth M, Curtin NJ, Helleday T: Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase. Nature 2005, 434(7035):913-917.
3. Bowtell, D., Böhm, S., Ahmed, A. et al. Rethinking ovarian cancer II: reducing mortality from high-grade serous ovarian cancer. Nat Rev Cancer 15, 668–679 (2015).
4. Gao X, Nan X, Liu Y, et al. Comprehensive profiling of BRCA1 and BRCA2 variants in breast and ovarian cancer in Chinese patients. Hum Mutat. 2020;41(3):696-708.
5. [1] Heeke A L , Pishvaian M J , Lynce F , et al. Prevalence of Homologous Recombination–Related Gene Mutations Across Multiple Cancer Types[J]. JCO Precision Oncology, 2018, 2018(2):1-13.
6. Moore K N , Secord A A , Geller M A , et al. Niraparib monotherapy for late-line treatment of ovarian cancer (QUADRA): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2019, 20(5).
7. Mirza M R , Monk B J , Herrstedt J , et al. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer[J]. Obstetrical & Gynecological Survey, 2017, 72(2):91-92.