历史在出其不意中又有迹可循，东突厥人绝对想不到，他们亡国的日子不远了，因为他们将遭遇一位强劲的对手——唐太宗李世民。在李世民还是秦王时，就曾盖世豪情地说他要“俘获颉利、平定漠北”。公元626年6月，唐朝发生玄武门之变，此时的东突厥气势汹汹，兵临长安，企图乘势一举灭唐。然而两个月后，唐太宗李世民登基，亲自出长安城迎敌，颉利可汗便心生怯意，派人讲和。随后发誓结盟，兵退长安。
用一个词来说明此时西域诸国的从属状况，那么可以说——观望。东突厥与唐王朝，孰强孰弱尚不可辨。但是这个时间很短暂，历史很快就有了答案。不出三年，公元630年年初，唐朝派出两支军队北击东突厥，突厥如惊弓之鸟措手不及。最后，颉利可汗被活捉，东突厥汗国灭亡。东突厥灭亡的消息震动西域，伊吾、高昌、焉耆、龟兹、疏勒、于阗，甚至远在伊塞克湖的西突厥分支铁勒汗国，都纷纷归附唐朝。
东突厥汗国虽亡，然而西域却并未就此太平，因为西突厥汗国仍在，并对西域各国施加影响。西突厥先是挟持高昌王与唐为敌，结果唐军临城，高昌王鞠文泰忧惧而死，其子献城投降，一部分西突厥军队也归降唐朝。后又挟制焉耆王和龟兹王反唐，又被唐平定。结果表面归附唐朝，暗自扩充实力的西突厥可汗阿史那贺鲁，被唐名将苏定方和回纥骑兵所擒。
西突厥虽然被唐朝平定，可是突厥人未亡。从公元七世纪中叶至八世纪中叶，突厥人与唐朝在西域展开了百年角力。最终，在这场打击突厥的长期战争的尾声，回纥充当了主力。公元745年，回纥怀仁可汗攻沙杀了突厥的最后一位可汗——白眉，突厥汗国彻底灭亡。
