The genetic basis of white tigers
Xiao Xu 1, Gui-Xin Dong, Xue-Song Hu, Lin Miao, Xue-Li Zhang, De-Lu Zhang, Han-Dong Yang, Tian-You Zhang, Zheng-Ting Zou, Ting-Ting Zhang, Yan Zhuang, Jong Bhak, Yun Sung Cho, Wen-Tao Dai, Tai-Jiao Jiang, Can Xie, Ruiqiang Li, Shu-Jin Luo
2013年发表在Current Biology上。
白色的老虎看起来非常吸引人。动物园为了维持这种常染色体隐性性状，往往让白虎进行近亲繁殖，而近交后代的白虎表现出许多遗传缺陷，由此白虎被认为是一种缺陷表型。
但是老虎白色表型真正的遗传机制仍然未知。
研究者们对来自同一个白虎家系的16只老虎进行了RAD-seq，并对该家系的3个parents进行了全基因组测序。
在研究方法上，首先排除了白化病的可能，然后与其他哺乳动物的一些白色表型做了比较，决定首先从已发表的与哺乳动物coat color决定机制的基因如MC1R、ASIP、TYR、TYRP1、SLC7A11开始进行研究，然而没有检测到与白虎相关的变异。
前面说到对16个个体的家系进行了测序，其中3个是全基因组测序、13个是RAD-seq，获得了一套SNP进行分析（平均14 kb一个SNP）。GWAS分析发现三个scaffolds上的位点表现出了明显的信号（与白色表型相关联），其中一个因为不符合显隐性规律被排除，另外两个所在的scaffolds在染色体上刚好还是挨着的。
连锁分析发现这两条scaffolds上有一个3.3 Mb长的单倍体域（haplotype block），而所有的白虎都共有一个52 SNP长的单倍型。而所有的野生型虎都是杂合的（这个家系中的）。
找到区域之后，具体是什么变异导致了白虎的表型呢？这时候就用到前面说的全基因组测序数据了。分析了这个区域基因的编码区域，锁定了两个变异，其中一个是SLC45A2的第七个外显子上一个C to T的变异。这两个基因是高度连锁的。
这下在这个家系中没办法继续探究究竟是哪个变异导致白色表型了。在家系中两个变异完全连锁了嘛。于是又研究了130只不相关的老虎，发现是SLC45A2的A477V导致了白色表型，而不是另一个变异。在人类中、在其他动物中这一基因也与浅色相关，进一步支持了结论。
第477位的丙氨酸在其他物种中是高度保守的。为了研究丙氨酸到缬氨酸的突变对功能的影响，研究者们重建了蛋白质的三维模型。它有12个跨膜α-螺旋，而A477位于其中一个α-螺旋的内侧面（朝着transporter cavity，C图红色小圆球）。突变为缬氨酸后增加的两个甲基（D图绿色圆球所示）使得通道变小了。
这一突变影响了褐黑素的形成，但几乎不影响真黑素（皮毛的橙黄色底色没了，但是黑色条纹还在）。但是在小鼠中，这一基因的另一种变异underwhite就对真黑素和褐黑素的形成都有inhibition；而在鸡中的Silver变异则是显性地抑制褐黑素的形成。马中的cream变异则是在杂合时只影响褐黑素、纯合时真黑素褐黑素都影响。
之后作者结合其他动物中的相关研究对A477V突变导致白虎表型的机制进行了讨论。进一步的研究可能能够增进我们对于真黑素褐黑素代谢途径的了解。
在野外捕获的白虎往往是成熟的成年个体，说明白色这一表型本身并没有对虎的适应性造成很大的损害，而圈养白虎表现出的种种缺陷更可能是人类使其近交导致的。在其他物种中，SLC45A2的突变也几乎从不导致除了色素减少以外的缺陷。此外，虽然这一变异频率很低，但也存在了很长时间，也应该被视为遗传多样性的一部分被保护。
