死亡起源（十六） —— 癌症溯源
简介：这篇文章的话题虽然是死亡， 但是， 这篇文章真正要讨论的， 却是“永生”， 或者， 是某种程度上的"永生”。
这篇文章我一直希望用一种科普的手法来写，只是生命中的许多机制实在太复杂，很难用简单的文字来描述。我知道，如果各位看官有耐心看到这里，就会发现，这篇文章的某些部分已经开始变得有些象教科书一般的枯燥了，呵呵。不过，这篇文章中最枯燥的部分已经快过去了，下面稍微复杂一些的，是细胞的自杀（凋亡），不过，如果看过前面部分关于“受体”和“激素”的介绍以后，其实也不难理解。细胞作为我们生命中的基本单位，它们的主动自杀行为，也是本文不可绕过的部分。
关于我们体细胞的“永生”能力，我们还可以通过观察体细胞的一种极端情况看出，那就是癌细胞。癌细胞其实是一种非常有趣的细胞，它在另外一个极端，为我们揭示出了许多有趣的事实。
癌症的话题其实非常的复杂，关于癌症和癌细胞，到目前为止，还有许多未解之谜。不过，如果只是想大体知道癌症是怎么一回事，却也并不困难。许多人可能已经知道，癌细胞是有“永生”能力的。许多癌症研究机构的培养皿里的癌细胞，其主人早已去世了几十年，而从他们体内取下的癌细胞，却依然顽强的在培养皿里面活跃地生长和分裂着，没有一丝老化的迹象。许多人可能不理解癌细胞的这种“永生”现象，觉得不可思议。这就如当年牛顿在发现了三大运动定律后，却不理解物质为什么会运动一样。他觉得不可思议：物质为什么会运动？使得物质开始运动的最初一击的能量又是从哪里来的？他最后的结论是：是上帝给了物质最初的一击。所以，三大定律的发现者，微积分的发明人，经典物理学的奠基人——伟大的牛顿同学的后半生，却变成了一个神学家。而现代物理学对这个困惑牛顿一生的问题的回答，却非常的简单：运动是物质的存在形式和固有属性。所以，不要问物质为什么会运动。通过我们前面漫长的讨论，我们应该知道了，和运动一样，“永生”也是生命的内含固有属性，如果生命不能做到这一点，那它就不能成为生命，因为它不具备稳定的结构，也就不可能绵延亿万年。
图70.电子显微镜下，一个正在分裂的肺癌细胞
要讨论癌症和癌细胞，我们也得从生物和细胞的演化说起。我们已经知道，“永生”是细胞乃至生命的内含固有属性。在前面的讨论中，在单细胞生物里，我们已经把细胞的这种内含固有属性，展现得淋漓尽致。不过，在多细胞生物当中，细胞，特别是“体细胞”的这种“永生”的属性，却是要受到抑制的。道理其实很简单，单细胞生物，它们之间虽然已经开始有了某种意义上的通讯和合作，但是，这种合作与通讯还是比较简单的，它们更倾向于自由的单打独斗，它无需和其他个体有太多的合作，也就无所谓组织和纪律性，它们的每个个体，更倾向于走自己独立的演化道路。它们可以在条件合适的情况下，以“永生”的方式，无限制的生长、分裂、复制。而多细胞生物的细胞，则大大不同，它们是一种“社会化的细胞”，它们生活在一个高度复杂的“细胞群落”里面。它们需要协同合作，形成一个高度复杂且统一的有机的整体。因此，它们之间的协调和通信，也要比单细胞生物复杂许多。而且，若要形成一个有机的功能模块，单个体细胞的“永生”能力，是一定要受到抑制的，否则，若任由单个细胞无限制的分裂，它显然会失控——设想一下，若是一个美女的鼻子可以象“皮诺曹”一样无限制的生长，会是个什么模样？所以，为了形成组织化的功能模块和器官，我们的体细胞的“永生”能力是受到抑制的，在必要的情况下，它甚至会接受死亡信号，自己主动的凋亡，也就是自杀。
那么，我们想一下，这种控制将是如何进行的呢？答案是：我们的体内和细胞内有一套非常非常复杂的机制，来对细胞进行“激励”和“抑制”，准确的说，是从细胞内到细胞外，层层设卡，步步为营。这套机制非常非常复杂，复杂到我们现在也还只是摸到一点皮毛。不过，简单的说起来，其实也很简单：既然 “永生”是细胞的固有属性，那很简单，要对它们进行控制，无非是打开和关闭这种对“永生”的抑制能力；或者，通过端粒的缩短限制它的总分裂次数；或者，在必要的情况下，诱导它自杀（凋亡）；或者，干脆用免疫系统等等手段直接杀死它。我们已经知道，我们的体细胞是浸泡在“信号的海洋”里面的。体细胞在必要的时候，受到一种或者多种内部或者外部的信号的诱导，打开一个或者许多开关，将它的“永生”能力打开，就表现为细胞受到“激励”，细胞分裂，增生，欣欣向荣。在满足了生命的需要以后，细胞内部或者外部的某种“抑制”机制，通过信号或者其他手段，又将这种“永生”能力关闭，以免情形失控。细胞的这种自我控制，是细胞和周边环境通信的结果。而且，在体细胞内部，它本身也是层层设卡，具有这样的控制能力的，这是生物演化成多细胞生物所必须具备的一种控制能力。当我们知道演化过程中，体细胞所必须演化出来的这两种“激励”和“抑制”的能力之后，再来了解癌症和癌细胞，就简单了。
首先，癌症和癌细胞，是一种“信号通道上的疾病”。我们已经知道，细胞是一个可以接受输入信号的“封装对象”。与此同时，它也不断的向外发出各种信号，与外界通信。某种情况下，它甚至可以自己发出信号，自己接收，这就是所谓细胞的“自分泌”现象（注：自分泌：指某种“细胞因子”的靶细胞也是其产生细胞，也就是说，信号接收对象可以是其本身。这里所谓的“细胞因子”是一种小分子化合物，也就是信号）。总之，如前面所述，细胞是浸泡在一个信息的海洋里面的，它无时无刻不在与周边通信，而且这种通信行为非常的复杂，它们首先会和周边的细胞互相通信，它们也受到我们人体各个内分泌系统，包括下丘脑在内的各个内分泌信号中枢（内分泌腺），以及神经内分泌信号所发出的各种信号的控制。它涉及非常广泛，涉及到细胞内和细胞外的非常非常复杂的信号传递和信号放大机制，以及细胞内的所谓的“级联信号反应”等等，到目前为止，许多的机制还是未解之谜。什么时候我们把这无数信号之间的关系彻底搞清楚了，生命之谜也就算是基本破解了。
图71. 肿瘤抑制基因p53 信号通道（p53 Pathway）。以p53肿瘤抑制基因和它的蛋白为例，图示的是关于这个基因的已知的，复杂的信号传递路径。而p53只是几百个我们已知的，和癌症有关的基因中的一个，而我们的全部基因，有超过25000个！而这25000个基因，其实只占我们DNA长度的大约1.5%。 剩下的一大部分DNA，其实也还有许多未了之谜。由此可见，我们人体内部的各种信号，是多么的复杂
癌细胞，最根本的问题，就是，它的信号通道出现了问题。它或者不能够正常的接受输入参数和信号；或者，它不能正常处理信号；或者，它干脆自己制造生长“激励”信号，自己接收；或者，它的受体出现故障，干脆没有激励信号也可以出现有激励信号才出现的行为；或者，它拒不接受生长“抑制”信号（比如有些癌细胞拒不接受肿瘤生长因子TGB-β信号，这个信号可以指令细胞停止生长和分裂）；或者，它收到信号后，没完没了的在内部的信号通道内继续发送“激励”信号，而正常情况下，它发送完信号后，信号分子就应该被降解，这个信号通道就应该关闭，而不是没完没了的发信号。总之，所有的一切，都围绕着信号处理展开。因为信号处理出现了问题，我们的体细胞的行为，也就开始变得奇怪而且不受控了。这就好像一个计算机的“封装对象”的内部代码突然因为某种原因（比如磁盘或者内存读写错误）出现了某种随机错误，这个代码虽然还能运行，却会表现出许多不可控的奇怪行为一样。
这个信号通道出现的问题所导致的“激励”和“抑制”失控，有癌症专家形象的比喻为“油门”和“刹车”失控，癌细胞表现的就是猛踩油门，却没有刹车。想想看，如果一辆油门和刹车都失灵的正在行驶的汽车，行走在道路上，会出现怎样的后果。
其次，正常的体细胞，要变成癌细胞，它一定是基因出现了突变。这些突变可能是由各种高能射线，比如X光，紫外线，或者各种致癌化合物，或者是有病毒截获并携带了激活了的癌基因，并改写了体细胞的DNA，或者是由如石棉一样的异物反复刺激所致。总之，是由基因突变导致了一系列的问题。而且，某一两个基因突变并不能导致癌症，要导致癌症，通常需要一系列的基因突变。同样，我们还是可以拿计算机的“封装对象”来做比喻：这就好比是电脑软件的“封装对象”的内部代码因为某种原因出现了随机的错误，虽然不是所有的错误都会导致很坏的后果，但是，有些错误却可能是致命的。
讨论癌症的基因突变，必然要提到所谓的“原癌基因”和“抑癌基因”。我们对癌症开始有真正的了解，是从1982年发现原癌基因src的突变点开始的。其实所谓的原癌基因和癌症抑制基因，就是上面提到的细胞内部的“激励”和“抑制”程序。它们本是细胞实现正常功能的一种必须的程序，它们中的许多，本来和癌症未必相关，不过，当这些基因出现了突变之后，它们就和癌症相关了。
通过利用基因工程的理论和技术，我们已发现上百种癌基因和200余种抑癌基因，它们分别是细胞增殖调控的正负信号。并且值得注意的是，在演化过程中这类基因是高度保守的。所谓“保守序列”（Conserved Sequence ）是指DNA分子中的一个核苷酸片段或者蛋白质中的氨基酸片段，它们在演化过程中基本保持不变。很多研究者认为，保留序列的基因区域发生突变会导致生命体无法存活或被自然选择所淘汰。也就是说，我们谈之可能色变的所谓的癌基因和抗癌基因，对于生命的调控来说，其实是至关重要的。
细说起来，肿瘤基因是细胞内一类与恶性变有关的基因族，它的前身为原癌基因。当原癌基因为某些因子所“激活”时，称为肿瘤基因。正常情况下，原癌基因与细胞生长有关。与此同时，认为细胞内存在一类与肿瘤基因功能相对抗的基因族，即抗癌基因（anti-oncogenes）或阻抑基因（suppressor genes），其功能抑制细胞生长或促进细胞分化。肿瘤基因的少许激活同时伴有阻抑基因的失活引起细胞生长的失控而导致细胞恶性变。这种观点已成为当前最为流行的概念。 在正常生物体中，原癌基因并不是静止和不表达的基因。这类基因的“激活”是受到严格的时间（细胞发育阶段、细胞周期析某一阶段）、空间（组织和细胞类型）、次序（表达的前后程序）方面的控制。 肿瘤基因与逆转录致瘤病毒的关系，是一种偶然现象。部分原癌基因确实与恶变有关。当前普遍认为原癌基因的产物与细胞生长有关。
第三，某些关键位置的突变，导致了信号通道出现了问题，而且，经过多次突变后，细胞还可能碰巧因此打开了细胞的“返祖现象”。我们已经知道，细胞曾经是有单打独斗的能力的。它的“返祖现象”将细胞在亿万年演化过程中，从单细胞到多细胞生物的所积累的DNA数据库中的各种适应能力打开了，而这些能力本是受到抑制，或者，只是在细胞或者生命的某一阶段才打开的。我们已经知道了，我们的每一个体细胞都含有我们全套的DNA，也就是全套的代码的，这为我们的体细胞实现上述的能力，提供了物质基础和代码基础。
正常的体细胞，离开了人体的环境后，其实很不容易生长的。比如把一些体细胞从人体中取下，放在营养液里面，这些细胞并不生长，也不分裂，只是活着；还有一些细胞，比如骨髓细胞，它们离开人体后，甚至会触发凋亡程序，直接就自杀了。只有当血清注入后，它才开始生长和分裂，这说明血清里面有通知它生长和分裂的一些必要的信号。现在我们知道，血清里面有许多的“生长因子”，也就是一些小分子的信号分子，是它们给了细胞生长和分裂的信号。而许多癌细胞，却似乎不需要这些信号，它们就可以生长，它好像不需要外面的信号，就可以通过内部的信号刺激而生长——就好象是单细胞生物一样。而且，细胞如果出现了突变，特别是那些导致癌基因出现激活的突变，往往会触发细胞的凋亡和自杀，这也是一种机体的自我保护机制，而癌细胞则逃过了这一层机制。
总的说起来，我们的机体对细胞是有层层关卡的，而癌细胞要成为癌细胞，则需要突破层层关卡，打开以下的适应能力:
1.生长信号的自给自足。如前所述，许多体细胞是需要外界给出的生长信号才会生长和分裂的，而癌细胞却往往不需要。
2. 对抑制生长信号变得不敏感，或者不应答。
3. 逃避细胞程序性死亡(凋亡)，细胞DNA出现突变后，它内部有许多机制，比如p53“肿瘤抑制基因”和它的蛋白等，会介入，它可以感知DNA损坏，同时对细胞生长进行抑制，同时评估，并修复DNA，如果发现不能修复，就可能会诱导细胞凋亡，而癌细胞可以逃脱这种凋亡机制。
4. 无限的复制潜力。体细胞的总分裂数是受限的，我们的体细胞大概只能分裂60次，这是因为有端粒的限制。而癌细胞却可以利用端粒酶，突破这种限制，打开它的“永生”的能力。
5. 持续的血管新生。癌细胞的无限增生能力，是建立在大量的能量和养分、氧气消耗的基础上的，如果没有足够的养分和氧气，癌细胞即便增生，也会因为缺氧或者缺乏养分，自己死亡。而癌细胞经过多次突变后，会打开一个功能，发送信号给周围的血管，让血管细胞增生，提供新的血管网络，为它们供养。不过这个组织结构往往是不稳定而且有缺陷的，它们的供血和供氧经常会出现问题，组织架构也容易坍塌，所以，肿瘤往往在伴随着癌细胞的大量新生的同时，也伴随着癌细胞的大量死亡。而这种细胞的大量死亡，往往会造成许多的问题，比如，大规模的，让“后天免疫系统”找不到抗原的，无菌性的炎症反应，这往往会让我们的免疫系统陷入疯狂。
6. 组织浸润和转移。大概只有10%的癌症患者，是因为原发癌症死亡的。而癌症之所以变得致命，往往是转移后，由转移灶引起的。而癌细胞要转移，其实非常困难，它又要突破我们机体的重重关卡，进入血液或者淋巴系统，中间还要逃过免疫系统的追杀，然后找到一个合适的位置继续生长。大部分的癌细胞在这个过程中都被干掉或者自己死掉了，只有极少数能够存活下来，而这些极少数，有相当部分也只能长期静默，并不会对我们造成多大的伤害。总之，它们要形成危害，其实很不容易。
另外，因为癌症是由基因突变引起的，而基因突变本身是随机的，它可能在DNA的任意一个位置出现突变。所以，其实，不同人的癌症和癌细胞之间，或许有许多的共性，而细究起来，其实，每一个人身上的癌症和癌细胞，都是不一样的，这也为癌症的治疗，制造了许多的困难。
说个题外话，许多人把癌细胞的这种适应能力看作是一种“进化”，认为是细胞的一种演化，因为癌细胞往往表现得似乎比我们的身体更“聪明”。我个人认为这种观点是不对的，我更倾向于认为癌细胞是一种“返祖现象”。细胞的所谓有组织的“进化”，并不容易在短短的几年内就达成，癌症表现出来的，更象是退化，而且，它们也没有演化优势——一个会造成寄主和自己一起死亡的演化，是不会有什么演化优势的。癌细胞所表现出来的“聪明”，只是把细胞在亿万年间所获得的各种适应能力打开了而已，而通常情况下，作为在“细胞群落”中生活的“社会化的细胞”，这种能力是要受到抑制的——就好象一个军纪严明的军队里面，不需要太多聪明的“兵痞”一样，或者，即便你从前就是个“兵痞”，在必要的情况下，也要要抑制本性，服从命令。癌症的最主要的问题是，我们的每一个细胞，其实，历史上都曾经是"兵痞”，它们都有做兵痞的潜质和能力，它们都拥有这个DNA，它们之所以不做兵痞，只是因为它们受到非常非常严厉的管束和抑制而已，而一旦这种约束生效，便会导致它们的“兵痞”本性暴露，制造许多的问题。
讨论到这里，而且随着人类对癌症的深入了解，我们已经知道，癌症和癌细胞似乎是一种故障所致，这种故障似乎应该和时间相关，似乎是无法避免的，在某种意义上，事实也是如此。不过呢，当我们跳开细胞本身，观察整个人体的大系统，甚至，我们跳开人体本身，观察其他的生物的时候，我们却又会发现奇怪的问题了：我们如何解释，一个15岁的人类少年，很少患癌症，而一只基因和器官组织都和我们十分接近的，15岁的老狗，却可能有超过50%都患有癌症？
我们观察到的事实是，不管我们和狗的寿命差别有多大，似乎人和狗，都可以将生殖前的癌症发病率控制在一个很低的水平。如果单独观察人体，我们知道，癌症的发病率是一个和时间与年龄相关的疾病。不过，当我们比较人和狗的癌症发病率后，我们却观察到，癌症的发病率，似乎不完全与时间与年龄相关。人身上表现出来的，是比狗强得多的对癌症的抑制能力，或说，狗身上表现出来的，似乎是对癌症抑制能力的故意“放水”。这是为什么呢？ 这个话题我们以后会探讨.........
现在我们暂时放下“癌症”这个话题，继续将话题拉回到“衰老”这个话题上.........
待续...........请点击： [死亡起源（十七）—— 不会衰老的脊椎动物]
