综述Regulation of hepatic glucose metabolism in health and disease。
Figure1 肝糖异生的调节。
肝脏糖异生受底物可用性（Substrate，浅蓝色框）、代谢物变构体（Allostery，绿色框）、转录机制（Transcriptional，紫色框）和细胞氧化还原状态（Redox，深蓝色框）的调节。
小的向上和向下箭头分别代表蛋白质水平或活性的增加或减少。虚线箭头代表糖酵解。
WAT中的脂肪分解产生NEFA和甘油（glycerol），这两种物质都可以刺激糖异生。
NEFA
- NEFA的β-氧化产生线粒体乙酰辅酶A（acetyl-CoA），它通过变构激活丙酮酸羧化酶 (PC) 来促进糖异生，进而催化丙酮酸（pyruvate）转化为糖异生底物草酰乙酸（oxaloacetate）。
甘油
- 甘油可以被磷酸化并转化为糖异生前体磷酸二羟丙酮 (DHAP)。
- 该过程受到二甲双胍（metformin）的抑制，二甲双胍是线粒体甘油3-磷酸脱氢酶 (mGPD) 的非竞争性抑制剂。抑制 mGPD 会损害 DHAP 的产生，从而导致甘油的糖异生减少。
- 此外，由抑制 mGPD 产生的细胞质内氧化还原状态（[NADH+ ]:[NAD + ]) 增加，会抑制依赖于氧化还原状态的乳酸脱氢酶 (LDH)，从而限制丙酮酸的产生，进而限制乳酸的糖异生。
与这些激素对肝糖原代谢的影响相比，胰高血糖素和胰岛素对糖异生的转录调控相对缓慢，分别主要通过对糖异生基因PCK1和G6PC的转录激活和抑制起作用。
胰岛素
- 胰岛素与胰岛素受体 (INSR) 的结合导致 AKT 的激活，它使转录因子FOXO1磷酸化并从细胞核中排出。在没有胰岛素的情况下，FOXO1 与其共激活因子PGC1α促进糖异生基因转录。
胰高血糖素
- 胰高血糖素与胰高血糖素受体 (GCGR) 结合会增加细胞内cAMP浓度并激活蛋白激酶 A (PKA)，后者可磷酸化IP3R，增加胞质 Ca2+水平和激活 CRTC2。
- GCGR 依赖的 PKA 激活也通过诱导糖酵解调节酶的抑制性磷酸化发挥作用，包括PFK2/FBPase-2和L-PK，以减少葡萄糖氧化，从而有利于葡萄糖的净生产。
abbreviation
WAT：white adipose tissue，白色脂肪组织
NEFA：Non-esterified fatty acids，游离脂肪酸，又称free fatty acids
glycerol：甘油
acetyl-CoA：乙酰辅酶A
PC：pyruvate carboxylase, 丙酮酸羧化酶
pyruvate：丙酮酸
oxaloacetate：草酰乙酸
DHAP：dihydroxyacetone phosphate，磷酸二羟丙酮
metformin：二甲双胍
mGPD：mitochondrial glycerol-3-phosphate dehydrogenase，线粒体甘油3-磷酸脱氢酶
LDH：lactate dehydrogenase，乳酸脱氢酶
PCK1：phosphoenolpyruvate carboxykinase，磷酸烯醇丙酮酸羧激酶
G6PC：glucose-6-phosphatase，葡萄糖-6-磷酸酶
INSR：insulin receptor，胰岛素受体
PGC1α：peroxisome proliferator- activated receptor-γ co-activator 1α，过氧化物酶体增殖物激活受体-γ 共激活因子 1α
GCGR：glucagon receptor，胰高血糖素受体
PKA：protein kinase A，蛋白激酶 A
IP3R：inositol-1,4,5-trisphosphate receptor，肌醇-1,4,5-三磷酸受体
CRTC2：CREB-regulated transcription co-activator 2，CREB 调节的转录共激活因子2
CBP：CREB-binding protein，CREB结合蛋白
CREB：cAMP-responsive element-binding protein 1，cAMP反应元件结合蛋白1
GLUT2：glucose transporter 2，葡萄糖转运体2
