续上，死亡起源（十）—— 生殖与寿命
在我们对生殖对衰老和死亡的影响有了一个初步印象后，我们继续观察另外一个因素：压力，然后以压力为中心，讨论生殖、压力、遗传这三者与生物寿命的关系。
3.2.3. 压力与寿命的关系。
首先，这个“压力”指的是生物学意义上的压力（biological Stress）。现在关于生物学压力的研究已经非常丰富了，我们只要在维基百科上查“Stress (biology)”条目就可以获得大量的信息。
其次，我们需要要知道，压力和“表观遗传学”的关系，现代的表观遗传学告诉我们，许多压力所导致的变化是可以遗传的。实际上，许多表观遗传学的研究，就是靠向被研究对象施加各种压力来获得的。举一个比较新的例子，比如2015年10月，美国国家科学院院刊PNAS 刊登了宾夕法尼亚大学的研究者们的发现，父亲经受的压力会改变小鼠精子中的miRNA，进而影响其后代的大脑发育[18]。另外许多关于DNA甲基化的表观遗传实验也是通过向各种动物施加各种压力来获得的。
第三，我们现在要讨论的压力本身的含义可能要很广泛一些。这里所谓的压力，应该包含所有生物体可以感受到的信息，这包括各种感觉：冷、热、触觉、痛觉、味觉、嗅觉、听觉、视觉、饱了、饿了、湿度、光、空气、磁场、周边环境，各种相关生物（捕食者、被捕食者、竞争者等等），以及各种动、植物分泌的信息素等等所传递的信号，总之，由这些信号所造成的综合压力。
生物还有许多压力传播手段是我们人类所不能感知的，比如“信息素”就是其中一种。信息素（pheromone，音译作费洛蒙），也称做外激素，指的是由一个个体分泌到体外，被同物种的其他个体通过嗅觉器官（如副嗅球、犁鼻器）察觉，使后者表现出某种行为，情绪，心理或生理机制改变的物质。它具有通讯功能。几乎所有的动物，也包括许多植物都证明有信息素的存在。它大概可以分为警报信息素、追踪信息素、性信息素、聚集信息素、空间信息素、安慰性信息素等等。许多动物，包括昆虫和一些植物，在遇到危险或者死亡之时都会释放警报信息素。所以，在一片我们看起来祥和宁静的丛林里，那里的空气中其实是充满了只有相关物种自己才能解读的各种压力信号的。
另外，植物也可以和许多动物一样，利用“信息激素”进行通讯来传递报警和压力信号。有些植物，当动物在吃它们的时候，这些植物会分泌警戒费洛蒙使得相邻的植物产生单宁酸，而单宁酸会使得草食动物觉得植物的口感变差，变得不好吃[19]。由此可见，通过信息素，压力也可以在植物的种群中获得广泛的传播。
概括的说，这个“压力”就是生物体对所有它能够涉及和感知的，与周边环境有关的信息的处理，以及各种相关的反馈。总而言之，就是指生物所处的环境对这个生物造成的各种刺激的一个总和。如果压力是这样定义的话，那么，这个“压力”的概念，所涉及的范围之广，应该超出了人类目前的知识范围了。这个概念虽然已经超出了我们的知识范围和能力，不过，我们还是可以讨论一下简化版的压力反应的。
我们通常对于象人类这样的高等生物的压力反应指的是人们在压力面前，在大脑的控制下，交感神经和副交感神经交替作用，于此同时，大脑分泌各种脑激素，以此调控人体内分泌系统的各种激素的分泌，通知各个组织器官和细胞做出适当反应，以此达到对外界环境的某种适应性反应。
我们首先思考一下，在我们的身体中，哪个部位才是对“广义压力”的反应中枢呢？答案很明显，显然应该是我们的神经中枢——大脑。我们的大脑主要通过两套系统来与身体通讯，以此来获得对身体的各种调控。首先，作为我们的神经中枢，它可以通过我们所熟悉的神经系统对压力和各种刺激进行反映；其次，大脑作为我们内分泌系统的主腺，它也通过内分泌系统，在大脑的下丘脑（Hypothalamus）分泌各种脑激素作为信使来调控脑垂体（pituitary）等，并通过脑垂体产生各种激素，再刺激包括肾上腺（adrenal gland）在内的各内分泌腺体产生其他的激素，以激素作为“信使”来与身体各部分通讯，调控身体各部分对身体的内环境和外环境做出各种适当的反应。这个常见的压力信号通道就是所谓的下丘脑——垂体——肾上腺 (HPA) 轴（Hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis）信号通道。虽然实际过程其实非常复杂，还会涉及内分泌——神经——免疫系统三大系统的交互作用，但是简单的说，大概就是这么一个过程。
图43. 我们的交感神经与副交感神经在压力下的反应。在压力面前，在大脑的控制下，交感神经和副交感神经交替作用，对身体的不同系统，或激励或抑制。一个有趣的例子是，当一个女孩遇见一个一见钟情的对象的时候，你虽然不能直接感受到她如小鹿般乱撞的心跳，却可以从她的眼眸中看见她迅速扩大的瞳孔。这是因为，此时她体内的交感神经占据了主导，副交感神经受到抑制，与此同时，她体内的肾上腺素的水平也激升，使得她心跳加快，她可能还会感觉到嘴唇发干，那是因为唾液腺被抑制的缘故，同时她的大脑会产生大量的多巴胺，多巴胺会使她进入一种欢愉的状态..........
图44. 内分泌系统在压力下的反应，一个常见的压力信号通道，是通过所谓的下丘脑——垂体——肾上腺 (HPA) 轴（Hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis）传递的。
进一步讨论之前，我们需要先大概了解一下什么是“激素”（荷尔蒙，hormone）。激素是指体内的某一细胞、腺体或者器官所产生的可以影响机体内其他细胞活动的化学物质。仅需很小剂量的激素便可以改变细胞的新陈代谢。简单的说，“激素”是一种可以将信号从一个细胞传递到另一个细胞的化学信使。
其实我们在讨论大肠杆菌、酵母菌以及领鞭虫这些单细胞生物的时候，就已经提到了它们的细胞间通讯了。这些细菌之间也会出现一些合作的，既然要合作，那么它们必然要互相通讯。这些细菌会分泌一些小分子化合物，释放到周边环境中，而另外的细菌身上，则有这些化合物的信号感应器，通过这些信号接收器，可以获得信号，它们以这样的方式，实现细胞间的通讯。而到了高等动物体内，大多数细胞都可以产生一种或多种分子，作为信号分子给其他的细胞传递信号，与此同时，几乎所有的细胞，根据受体数量和种类的不同，都可以有选择的接受到许多不同的相关信号。我们体内所有的细胞，其实都浸泡在一个信息的海洋当中，我们体内的细胞，每时每刻都在进行着大量的通讯。
由此，我们可以知道，我们的细胞，不管是一起协调合作，或者是要集体自杀，都是需要通讯的，而要做到这些，显然离不开这套通讯机制。
图45. 一个简化的示意图，细胞表面以及内部的受体，以及与这个受体吻合的小分子（激素）是如何吻合并传递的。细胞可以通过这种方式进行信号传递和通讯
图46. 细胞表面和内部都有许多不同的受体，同时，细胞以及腺体分泌的激素也有许多种。有些细胞只有某几种受体，它只能接受某几种激素的信号，它们之间的关系，就好象钥匙与锁的关系一样。
图47. 人体的内分泌系统。包括许多的器官都可以产生各种激素和化学物质。广义的内分泌系统其实范围还要更广，我们体内包括脂肪组织在内的大部分细胞都可以分泌各种小分子化合物，可以与其他组织和细胞通讯，我们的细胞是浸泡在一个信息的海洋里面的，它们每时每刻都在进行着大量的通讯
图48. 压力(Stressor) 对内分泌系统（Endocrine System)、神经系统(Nervous System)、免疫系统(Immune System)的影响，以及这三大系统相互间错综复杂的关系，它们共同构成了内分泌——神经——免疫系统网络
所有的多细胞生物都会产生激素，植物产生的激素也被称为植物激素。动物产生的激素通常通过血液运输到体内指定位置，细胞通过其特殊的接受某种激素的“受体” (Receptor)来对激素进行反应。激素分子与受体蛋白结合后，打开了信号通路进行信号转导，并最终使细胞做出特异性反应。
激素进行信号转导包含以下几个方面1.在特定的组织中生物合成特殊的激素；2.存储并分泌激素；3.将激素运输至靶细胞；4.通过细胞膜的膜蛋白质或者胞内受体对激素进行识别；5.激素所传递的信号传递与放大：这一步最终会导致细胞的应答，而靶细胞做出反应后，产生激素的细胞可以识别出这种反应，并最终使得激素产物降解；6.激素的降解
对于哺乳动物来说，激素的作用非常广泛，它可以促进或抑制生物生长；诱发或抑制细胞凋亡；激活或抑制免疫系统；为新的生命阶段（例如青春期、更年期等）做准备；控制繁殖周期；导致情绪波动；调节新陈代谢；为交配、颤抖或逃跑等行为做准备；产生饥饿和渴的感觉；产生性兴奋或性冲动等等。由激素的各种作用可以看出，激素一定也和我们要讨论的衰老与死亡的话题相关。并且因为激素的分泌，许多都是和大脑所受到的压力相关的，由此我们知道，许多激素的分泌也是和压力相关的。
和人类一样，许多生物对“广义压力”的反应也是通过调整各种激素的分泌来实施的。
大概在1930年代，研究者就观察到一个现象：长期压力下的小鼠可以观察到免疫系统萎缩，肾上腺肥大，胃溃疡等症状。后来人们在灵长类和人类身上也观察到了这些现象。进一步的研究表明，这些现象和我们体内的“压力激素”水平变化相关。** 时间又过去的许多年，现在我们已经开始知道，压力过大会伤害人体神经系统、骨骼肌系统、呼吸系统、心血管系统、内分泌系统、胃肠道系统、生殖系统等7个系统的健康。而这些现象，很大程度上都和我们的内分泌系统产生的各种激素，特别是“压力激素”相关**。
在我们体内，位于肾脏上端，两个拇指大小的肾上腺分泌着三种关键激素：糖皮质激素、脱氢表雄酮(DHEA)及肾上腺素。这三种激素被称为“压力激素”。其中糖皮质激素及肾上腺素是“加压激素”，而DHEA则是“减压激素”。
其实与压力相关的激素非常多，我们仅以最研究得最深入的，也最典型的糖皮质激素来讨论。而且，在前面的讨论我们已经知道了，杀死Sockeye三文鱼和阔脚袋齁的主要杀手，也正是糖皮质激素。
糖皮质激素（gc）是由肾上腺皮质束状带细胞分泌的一类甾体激素，具有广泛的抗炎、免疫抑制和抗肿瘤活性，包括诱导T细胞和B细胞凋亡的能力。低水平糖皮质激素是维持胸腺功能的必备物质，刺激各种成熟淋巴细胞活性，加速未成熟前淋巴细胞发育为效应淋巴细胞，增强胸腺分泌胸腺激素。但是，值得注意的是糖皮质激素诱导胸腺细胞死亡模型是研究凋亡经典模型，对胸腺细胞凋亡的分子机制的认识多来源于此。由糖皮质激素诱导的细胞凋亡程序既有细胞特异性，也有共同特征，它可以快速令小鼠胸腺显著萎缩，并且使胸腺细胞减少80%以上。研究还发现生理糖皮质激素水平引起大规模胸腺细胞凋亡可以通过肾上腺切除逆转。随着程序化细胞死亡机制研究的深入，糖皮质激素这种作用机制越来越明确，因为它可以诱导DNA降解成180 bp及其倍数的dna片断，这种DNA降解规律是凋亡的典型特征。[62]
关于压力对我们身体的激素分泌和免疫系统的影响，一直有一个在演化上难以解释的现象：我们在受到短期压力的情况下，我们的大脑会控制和调节内分泌系统，导致体内的糖皮质激素水平迅速升高。短期的糖皮质激素水平升高是可以激活并加强我们的免疫系统的，这个很好解释。但是如果长期的处于压力之中，体内增加的糖皮质激素则会开始抑制，甚至摧毁我们的免疫系统。糖皮质激素甚至可以直接杀死我们体内的淋巴细胞（一种免疫细胞）。糖皮质激素可以诱导并引起大规模胸腺细胞凋亡。而且，糖皮质激素对我们的杀伤并不止这些，长期的高浓度的糖皮质激素它还会杀伤我们的脑神经细胞，损害大脑的海马体等等。所以，压力会影响内分泌系统，并且长期的压力下，我们的内分泌系统甚至会抑制并摧毁我们的免疫系统。在极端情况下，体内高浓度的糖皮质激素甚至可以直接杀死Sockyey三文鱼。
这是一件很奇怪的事情，为什么我们会演化出这么一套奇怪的机制，这是用一般的理论无法解释的。我们很难理解，为什么好端端的要将我们的免疫系统摧毁掉？对于个体的生存来说，这显然不是一个好的选择。不过，如果把这个问题放到本文一直在讨论的话题——衰老与死亡的产生来看，我们就有一个合乎逻辑的解释了。
一个合理的演化论的解释就是：生物在演化过程中，需要具备对压力的反馈能力，并通过不断调整，维持一种动态平衡。而且这种能力还必须是可以遗传的，因此遗传是实现压力反馈的一个重要环节。如果它们不具备对压力的适当的遗传反馈能力，这个物种很容易被自然选择所淘汰。而表观遗传在这种适应反馈中起到了非常重要的作用。长期的压力对于所处其中的生命来说，往往意味着一种长期的，经常剧烈变化的，需要不断适应的竞争环境。在长期的压力面前，如果不能适应，物种面临的是可能威胁整个物种延续的生存危机。所以，它们需要一方面可能通过后天修改自己的某些甲基化水平等等，修改自己的各种表观遗传来获得某种适应，同时在必要的情况下，还需要加快自己的演化速度来适应这种变化。为此它们可能需要加快自己的生命周期，加快自己的生长发育和新陈代谢，加快自己的衰老和死亡速度，通过不断的快速调节表观遗传的各种开关，不断的更新换代来适应各种变化。虽然这种加速是需要消耗能量并要付出相当代价的，不过，在自然选择这只看不见的手的微妙调节下，它还是可以找到一个符合自己利益最大化的，适合当前竞争环境的平衡点。因此，在长期的压力之下，我们的身体主动摧毁自己的包括免疫系统在内的各个系统来加快自己的衰老和死亡速度，就有了合乎逻辑的演化论上的解释了。
而反之，当一个物种处在一个相对优势的，“广义压力”较低的环境时，它可能就会选择延长寿命（包括延长生殖寿命）的策略。我们从许多大型乔木和其他生物的策略上可以知道，延长寿命在竞争中也是可以获得许多好处的。而且，延长寿命对能量的消耗也相对小许多。所以我们可以看到许多哺乳动物也可能拥有很长的寿命，比如我们人类、大象、以及寿命可能长达200年的弓头鲸（Bowhead whale），另外，通过考古发现，一些大型恐龙的寿命也很长，这可以通过分析它们的骨骼的年轮得知。这些在生态链处于一个优势地位，而且食物相对简单，不需要通过剧烈的捕猎来获得食物的动物，往往可以观察到它们会倾向于选择长寿的策略。相应的，它们的新陈代谢速度或许也会因此比小动物减缓一些。而同样处于生物链顶端的狮子是通过剧烈的捕猎来生存的，剧烈的捕猎则意味着竞争和压力，狮子甚至可能在捕猎中受重伤，所以狮子的寿命并不长，大约只有10到14年。与狮子相反的是，大象的食物是植物，弓头鲸的食物是磷虾和浮游生物，它们都没有捕猎的压力，而它们巨大的体型也保证了成年后的它们自身被天敌捕猎的压力也相对较轻。另外对于狮子来说，如果生活在动物园里面，没有压力的话，有记载其寿命可能长达34年。
对于压力来说，人类的情况要复杂许多。不过纵观人类历史，我们的总体寿命是一直在延长的，衰老速度也在变慢，相信这不仅仅是因为科技的发达以及食物的丰富，也和现代普通人的总体生存压力相对古代的普通人要低许多所致。另外，人类和大部分动物相比，已经脱离了狂野森林中，弱肉强食的从里法则了，所以人类所面临的压力，是远比绝大多数动物小的。大部分动物，不论是捕猎在还是被捕猎者，长期面临的，往往都是生死攸关的竞争和压力。再加上人类拥有动物界中最发达的大脑，人类也因此具有了哺乳动物中，非常长的，包括生殖寿命和老年寿命在内的长寿命（注: 关于哺乳动物的寿命与大脑的关系我们会在后文讨论）。当然，我们也需要意识到，演化的基本单位是个体，每一个生物个体实际都在走自己独立的演化之路。如果我们面临长期的压力的话，我们上面的讨论以及各种对内分泌系统的研究告诉我们，我们的机体或许就会悄悄提前启动那套自杀机制，导致我们的早衰甚至死亡。
与蜜蜂和白蚁的生殖与激素可以双向调节寿命的长短类似，压力对寿命的影响也是双向的。因为寿命本身就是一个可以按需要而进行双向调整的变量。生物在生命当中可能面临的诸多压力当中，饥饿也是一种很常见的压力。 不过与上述压力的作用相反的是，饥饿所造成压力却可以延长寿命。大概该上世纪30年代开始，研究者就发现，适当的饥饿可以延长生物的寿命。康奈尔大学在1934年的一个著名实验中，发现在实验室中，只要给老鼠喂低卡路里的食物，但又同时保证他们可以获得足够的营养以避免营养不良，那么，这些老鼠的寿命就可以达到预期寿命的两倍。
**在过去的80多年间，许多研究机构做了大量的动物节食实验。他们发现剥夺营养可以延长包括酵母菌、蠕虫、果蝇、蜘蛛、鱼、大鼠、小鼠直到灵长类的猴子的寿命，它们的寿命可能比它们自由进食的参照组高30%到200% [21] **。
2014年6月，美国杜克大学（Duke University）的研究者们发现：如果拿走线虫（C.elegans）的食物，就会触发线虫进入一个发育停滞的状态：它们还会继续蠕动，继续寻找食物，不过它们的细胞和器官却会进入一个不会衰老（ageless）的悬停静止态。当重新恢复供应足够的食物之后，它还能继续正常发育，不过却可以因此获益，获得最高长达延长至两倍的寿命。这个研究成果于2014年6 月19日被发表在遗传学杂志《PLOS Genetics》上 [22] [21] 。
图49. 图示的是细胞被荧光染色后的秀丽隐杆线虫（C. elegans）。绿色的是肌肉细胞，红色的是生殖细胞。它们在饥饿的条件，这些细胞的发育会在一个发育节点（checkpoint）前暂停，并延缓它们的衰老。
我对于该实验中展现出的线虫可以自由调节寿命其实并不感到很特别，因为经过这么久的讨论，我们应该知道，这本是天经地义的事情，对于生物来说，寿命本就是可调的一个变量。我感兴趣的是，上述实验在无意中展示的，生殖的延迟对寿命的影响。研究员Sherwood和他同事们一开始把研究的目光集中在了线虫的幼虫发育的最后两个阶段——L3 和 L4，在这两个阶段，线虫的一些关键的组织和器官还在生长发育当中。在这两个阶段当中，线虫的生殖孔（Vulva，也就是它的生殖器）会从一个只有3个细胞的小不点成长到一个有22个细胞的小球。他们发现，当他们在线虫发育的这两个阶段中如果取走食物，线虫的生殖孔的发育就会停止在要么3个细胞的状态或者要么22个细胞的状态，（而不会是中间的，比如10个细胞的态）。随着进一步的研究，他们在线虫全身所有的组织和器官中都观察到了同样的现象。这篇文章的意义在于，发现了线虫生命的发育节点或者“检查点”（checkpoints）。它告诉我们，生命的发育不是连续的，而是有许多节点的。线虫的发育过程中有许多的“检查点”，它的机体会评估每一个检查点，看看条件是否合适，如果合适，就继续发育，如果出现如上述的食物短缺，营养不足的情况，它们的发育就会在这个检查点前面停止下来，等待条件合适再继续。而且我们也可以从这个实验看出，杜克大学的研究者所观察到的线虫的寿命延长，是已知的绝大多数的衰老和死亡机制所不能解释的。
不过，正如本文2.4中所提到的，在杜克大学这份报告发表一年后，美国西北大学的研究团队则在2015 年7月发现了线虫（C.elegans）的衰老死亡开关了[11]，并找到了相关的基因，他们发现线虫的死亡不是所谓的自然衰老所致，它们的死亡是受生殖干细胞触发的开关控制的。 而且线虫的死亡开关的打开的“检查点”（checkpoint） 是在生殖系统成熟8个小时之后启动。所以，饥饿本身并不是造成线虫寿命延长的根本原因，它之所以寿命获得延长的一个可能的原因，是因为它们的发育还没有走到由生殖系统成熟所触发的死亡开关的那个“检查点”，正常情况下，没有走到那个被生殖细胞触发的死亡开关的节点之前，如果它还没有被饿死的话，或者没有被它的死亡机制的另一个触发点触发的话，线虫有相当大的可能是不会主动触发死亡开关的。也就是说，线虫的饥饿所引发的寿命的延长，只是为了可以让它可以积攒足够的能量，让它的发育可以走到生殖那个点，以完成繁殖的使命。由此我们也可以看到线虫的寿命与生殖的关系。虽然线虫的寿命与生殖相关，但是，线虫的死亡机制是与生殖独立的。而这里面更加深刻的内在原因依旧是，寿命本就是可调的，所以它才能自如调整，如果寿命是固定且不可调的话，它是不可能获得这样达到两倍的大范围的调整的。（注：线虫在切除生殖系统后，也是会死亡的，并不会因此永生。另外，有glp-1（e2141）突变的线虫没有生殖细胞系，它们虽然可以获得寿命的延长，但是也是会死亡的。这说明线虫的死亡机制虽然可以由生殖系统触发，却是一个与生殖完全独立的机制）
上述现象在演化论上的解释也很简单。生命存在的意义是什么？当然是为了活着，为了发育，为了繁殖。如果因为食物短缺，而使得自己不能获得足够的能量去发育和繁殖，也使得后代不能获得足够的能量去发育与繁殖，那怎么办？马上因为压力而自杀吗？ 显然不是。生命反而要迎着这个压力去延长自己的寿命，尽量等到食物重新丰富、累积的能量足以繁殖的那一天。这也是本文一开始举例的北极灯蛾的生存策略，这是一种很正常的演化结果。
比线虫更复杂的，是哺乳动物在饥饿压力下的反应............
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【原创】死亡起源 The Origin of Death -- 西西河。](https://www.talkcc.com/article/4185074)
待续.............请点击：死亡起源（十二）—— 寿命调节中的反馈机制
备注与参考文献
[11] Simple Flip of Genetic Switch Determines Longevity in Animals. 链接出处
[18] Ali B. Rodgers, Christopher P. Morgan, N. Adrian Leu, and Tracy L. Bale ，Transgenerational epigenetic programming via sperm microRNA recapitulates effects of paternal stress，PNAS doi: 10.1073/pnas.1508347112 November 3, 2015
[19] J.du P. Bothma, Game ranch management, fourth edition, Van Schaik publishers, 2002
[21] Strict diet suspends development, doubles lifespan of worms， 链接出处
[22] Adam J. Schindler, L. Ryan Baugh,David R. Sherwood，Identification of Late Larval Stage Developmental Checkpoints in Caenorhabditis elegans Regulated by Insulin/IGF and Steroid Hormone Signaling Pathways，PLOS GENETICS, Published: June 19, 2014?DOI: 10.1371/journal.pgen.1004426
[62] 钱知勉(综述)，殷彦君，激素对胸腺影响的研究进展，滨州医学院学报2009年2月第32卷第1期
