题目

鲁棒放疗计划
引用：Unkelbach J, Alber M, Bangert M, et al. Robust radiotherapy planning[J]. Physics in Medicine & Biology, 2018, 63(22): 22TR02.

摘要

1.简介

2. PTV概念的局限性

3. 鲁棒的计划概念

3.1 常规治疗方案优化

调强放射治疗IMRT和质子调强放疗IMPT治疗计划通常被表述为一个数学优化问题。治疗计划的质量是通过一个目标函数f从数学上定义的。一个好的治疗计划对应一个较低的目标函数值。通过使用数学优化算法将关于质子射束（beamlet）强度的目标函数最小化，可以找到最佳的治疗方案。目标函数f (d;q)是剂量分布d的函数，并依赖于参数q，如处方剂量和正常组织的耐受性。形式上，IMRT和IMPT的射野强度分布优化(fluence map optimization，通量图优化)问题可以写成：

受限于（subject to）约束条件

剂量分布d = Dx是入射通量x的线性函数。 D表示剂量影响矩阵，其元素Dij存储射束j对体元i的单位剂量的剂量贡献。

补充：
用于放疗的射线W多个波束角度和多个波束强度来投放。在坐标系中的每个点 (x，y)处的强度分布可称为通量图，优化并确定通量图的过程可称为通量图优化（FM0)。

3.2 不确定性的类型

在这种情况下，可以区分三种类型的不确定性：

1. 剂量影响矩阵D的不确定性。这意味着通过其入射注量x定义的相同治疗计划，可能会导致患者的剂量分布不同。 D模型的不确定性会影响几何不确定性，例如摆位误差，器官运动和射程误差。

2. 实现的通量x的不确定性。 这将意味着治疗仪无法准确地提供治疗计划指定的注量。 与剂量影响矩阵中的不确定度相比，该不确定度通常被认为较小，因为可以在机器QA期间验证注量传递的准确性。 Bertsimas等人（2010年）的工作将鲁棒性优化应用于已实现的通量的不确定性。

3. q中的不确定性。 这可以解释为数学定义中良好剂量分布的的不确定性。 例如，q可以表示肿瘤控制率TCP(tumor control probability ) 或正常组织并发症概率NTCP(normal tissue complication probability)模型中的不确定参数，目标轮廓的不确定性或剂量处方的不确定性。 通常认为这是不确定性的主要来源，然而，在这种情况下，令人信服的鲁棒优化应用是有限的。

鲁棒优化应用于几何不确定性，即剂量影响矩阵D中的不确定性研究最为广泛，是本文研究的重点。为了简化符号，假设几何不确定性是通过以为指标的离散误差场景来建模的。每个误差场景对应一个不同的剂量影响矩阵，它产生不同的剂量分布。

因此，不是假设固定的剂量影响矩阵D使通量图x与可预测的剂量分布相关，最终传递给患者的剂量分布是未知的，并且可以由任何分布给出。 如何计算情景剂量分布取决于所考虑的不确定性，并将在第4-6节中进一步描述。

3.3 健壮性计划的正式方法

下一个问题是如何将情景剂量分布集合纳入治疗计划中。 每个剂量分布对应于一个目标函数值，该目标函数值可作为错误场景的治疗计划质量的量度。 直观地讲，既好的又健壮的治疗计划会产生剂量分布，这对于可能发生的所有或大多数错误情况都是有利的。 有不同的范例可以将此概念转换为数学术语。 大致来说，这些方法可以归类为：

1. 随机规划方法优化了预期计划质量。
2. 极小极大(最小化最大值)方法在考虑最坏错误的情况下对计划质量进行优化。

随机规划方法和极小极大方法可以看作是极端情况。在现实中，人们可能对将计划质量控制在最坏情况和平均情况之间感兴趣。因此，应该考虑第三类中间方法。在本节中，我们正式定义了不同的方法；第4-6节将讨论IMRT和IMPT中特定不确定性的应用。

3.3.1 随机规划

在随机规划中，每个误差场景都与一个重要权值相关联，该方法使目标函数的期望值最小:：

场景权重通常被解释为错误场景发生的概率。因此，随机规划方法将所有错误场景中评估的目标函数最小化，而对可能发生的情况给予更多的权重，而对不太可能发生的极端情况给予更低的权重。在这篇综述中，我们将参数称为概率，但是值得注意的是，式(5)的应用并不依赖于这样的概率解释。参数可以简单地解释为权重因子，表明其在错误场景中实现良好的计划质量的重要性。随机规划方法有时被称为概率规划，但是概率术语更广泛地用于将概率分布分配给错误场景的其他方法。随机规划在IMRT (Unkelbach and Oelfke 2005a, Witte et al . 2007, Heath et al . 2009, Bohoslavsky et al . 2013, Fontanarosa et al . 2013)和IMPT (Unkelbach et al . 2007, 2009)中都得到了广泛应用。

3.3.2 极小极大优化

极小极大方法的目标是在考虑的最坏错误情形下获得尽可能好的治疗方案：

因此，在误差场景上取目标函数的最大值，其在入射通量方面最小。在这种情况下，没有定义重要权重，治疗计划只取决于错误场景的集合。这种方法也被称为最坏情况方法。极小极大优化主要在IMPT规划中研究(Fredriksson et al . 2011)。

3.3.3 极小极大随机规划

概率方法和极小极大方法是相关的，因为概率方法中的一组特定的场景权值产生了极小极大公式的解，即这些场景权值将高的分配给最不利的场景。这两种方法可以解释为极小极大随机规划问题的特殊情况(Fredriksson 2012)，定义为：

其中，

是场景概率的不确定性集合。换句话说，此问题针对其不确定性集合上最不利的概率分布优化了目标函数的期望值。参数控制不确定度等级。对于，允许所有概率分布，因此，极小极大随机规划问题（9）等效于公式（6）中的最坏情况优化。对于选择，其中K是场景的数量，我们获得了概率方法（5），其中将同等重要性分配给所有错误场景。通过选择，人们可以在随机规划和最坏情况的制定之间逐渐过渡。 该方法也称为分布鲁棒方法。

对于参数选择，其中，极小极大随机规划(9)等价于参数的条件风险值(CVaR)优化(Witte et al . 2011, Fredriksson 2012, An et al . 2017)。在CVaR优化中，最坏情况的分数的平均值被最小化。例如，对于，可以将优化最坏的10%场景的平均计划质量，而忽略较好的90%场景。

3.3.4 图解说明

让我们将场景权重解释为发生错误场景k的概率。如果考虑大量场景，这将导致剂量分布上的概率分布，从而导致目标函数值上的概率分布。图1示意性地说明了上述方法。图1(a)假设目标函数（例如NTCP函数或二次目标函数）的随机规划方法可实现均匀的目标剂量。随机规划方法(等式(5))使目标函数值的分布均值最小化，但不一定会趋于大值。治疗计划可能允许针对个别错误情况的大目标函数值，可能对应不太可能发生的大错误。相反，极小极大值方法（等式(6)）仅优化分布的最大值，如图1（b）所示。这通常要求将错误场景集截断为大错误。另外，极小极大值方法本身并不旨在提高平均目标值。 CVaR方法（图1（c））代表了一种中间方法。可以将其解释为对minimax方法的放松：强调了不利的情况，而不是仅仅关注最坏的情况。因此，少数场景可以具有较高的目标值，从而可以为大多数其他场景提供更好的计划质量。

图1.不同鲁棒计划方法的示意图。 不确定性和大量错误情况导致目标函数值上的概率分布，该目标函数值用作计划质量指标。 这些图描绘了目标函数值（水平轴）上的概率分布（垂直轴）。 与黑色分布相比，红色虚线表示该方法正在努力改进的分布。 关于（（a）–（c））的讨论，请参见第3.3.4节；关于（d）的讨论，请参见第3.4.2节。 （a）随机规划。 （b）极小极大优化。 （c）极小极大随机优化。 （d）最大限度地提高正确治疗的机会。

3.4 这些方法的变化

3.4.1 鲁棒约束

以上考虑了在目标函数中加入不确定性的方法。此外，治疗方案优化问题可能对剂量分布有约束。最明显的鲁棒约束的方法是强制所有错误场景都满足约束。这主要是在质子治疗中以相对较少的错误场景进行研究，但在呼吸运动的背景下也进行了研究(Chan et al, 2006)(见6.2节)。

3.4.2 最大化目标覆盖和使危及器官(OAR)不受伤害

图1中的概率解释引起了前面所述方法的变化。人们可能希望实现目标覆盖的剂量-体积直方图(DVH)标准，以满足大多数患者，例如，95%的情况下，95%的目标体积接受处方剂量。与此类似，人们可能希望最大化满足计划标准的可能性。图1(d)简要说明了这一点。这里假设f代表剂量计划质量指标，如有效均一剂量(EUD)或DVH标准。在这种情况下，我们的目标是最小化f值落在期望范围之外的累积概率，即的概率，的概率，或两者同时出现的概率。例如，如果是危及器官(OAR)的EUD，人们可能希望最小化EUD大于最大允许EUD 的累积概率。因此，待最小化的目标函数变为

式中H为海维赛德阶梯函数，即时，否则为0。Gordon等人(2010)和Sobotta等人(2010)研究了这种方法在调强放疗中的交错运动。

3.4.3 极小极大方法的变化

在大多数实际情况下，目标函数是具有重要因素加权的单个结构的目标的总和。在这种情况下，可以单独考虑每个基于结构的目标的场景的最大值，而不是复合目标函数的最大值：

与等式（6）中称为复合最坏情况的极小极大方法相比，这被称为客观最坏情况。 客观的最坏情况方法在多准则优化中具有优势，并已在此背景下进行了研究（Chen等，2012）。 通常，目标函数可以进一步写为结构中包含的各个体元的贡献的总和。 在这种情况下，可以分别考虑每个体素在方案中的最大值，这导致了在体素方面最坏的情况：

该方法可以解释为最坏情况下剂量分布的优化。为了了解这一点，我们可以考虑对危及器官OAR进行过量投加的分段二次目标函数：

体素的贡献是由体素在任何情况下可能接受的最大剂量决定的。

因此，在这种情况下，治疗计划优化对应于评估最坏情况下剂量分布的目标函数，这是按体素逐个体素定义的，作为任何情况下的最大剂量。同样，可以考虑针对目标剂量不足的分段二次目标，在这种情况下，最坏的剂量分布对应于每个体素中的最小剂量。该方法主要应用于鲁棒IMPT规划(Pflugfelder et al . 2008, Liu et al . 2012b, 2013)。

3.4.4 其他方法

Chu等人（2005年）提出了另一种鲁棒的计划方法，其出发点是剂量及其不确定性可以通过预期的剂量及其方差来表征。 CTV中的体素i接收到的剂量高于规定的最小剂量的概率取决于预期剂量（必须足够高）和方差（必须足够小）。 假设，则可以根据以下情况估算体素中剂量的均值和方差：


预期剂量是一个线性函数的积分通量和的方差是一个凸二次函数。确保目标覆盖下有高概率的不确定性，Chu等提出一种约束等所有体素在CTV预期剂量-标准差的倍数超过规定的剂量,即。

假设体素中的剂量服从高斯分布(近似于随机误差，但一般不为系统误差)，参数可以根据高斯分布的累积分布函数和接受的低剂量概率计算。例如，要将低剂量的可能性限制在5%，需要。约束(16)可以写成

它代表了一个二阶锥约束，从优化的角度来看，它的计算效率几乎与纯线性约束一样高。对于桨中的体素和最大剂量阈值，可以构建一个类似的约束。

Xie(2014)提出了一种考虑总体计划质量指标的期望值和方差而不是体素中的剂量的方法。假设fs是一个计划质量指示器，它与一个具有期望值fspres的结构s相关联。Xie建议尽量减少

其中，和为方案质量指标的期望值和方差，类似于式(14)和式(15)所估计的情景。在是单个体素中的剂量的特殊情况下，该方法等价于使用4.2节中讨论的二次目标函数的随机规划方法。该方法是在一个优先优化框架内提出的，以权衡计划的鲁棒性与其他计划质量措施。

3.5 整体的考虑和方法的选择

在上述不同的方法中，不能笼统地说明哪一种方法更好。在IMRT中处理相交运动的研究主要集中在随机规划方法和3.4.2节中描述的其他带有概率解释的方法。在IMPT的范围和设置误差的背景下，随机规划和不同版本的最坏情况方法已经被广泛地研究。任何处理特定类型不确定性的鲁棒计划都必须解决以下几个问题：

1. 不确定性建模。首先，要考虑的不确定性要用数学建模。对于某些类型的错误，例如摆位误差，这可以被建模为患者相对于等中心的刚性偏移。然而，在其他情况下，例如呼吸运动与呼吸模式的变化，它不是立即清楚如何建模的不确定性。

2. 选择一种适当的方法，即以一种有意义和计算容易处理的方式来表述鲁棒优化问题。

3. 开发有效解决优化问题的方法。 这包括在给定的错误情况下计算或估算剂量分布的方法。

上述问题是相互关联的。例如，采用概率方法还是极大极小方法通常会影响到哪种不确定性模型是合适的。最坏情况下的方法通常需要截断底层错误。例如，一个治疗计划者将设置最大的摆位误差以供考虑。而在概率方法中，摆位误差可以通过高斯分布建模，该分布包含较大的误差，但权重较低。此外，设计高效优化算法的需要影响了问题的形成以及不确定性模型。

4. 摆位误差和调强放射治疗中器官间运动

5. 调强放射治疗的系统范围和摆位误差

6. 呼吸运动

7. 结论