大多数成体器官中含有具再生能力的干细胞，通常位于特定的生态位(亦称壁龛, niche)中。干细胞的功能对于组织稳态和损伤修复至关重要，而这依赖于其与生态位的相互作用。在衰老过程中，干细胞的再生潜力和产生分化细胞的能力下降，从而导致组织不完整甚至健康状况的恶化。与衰老相关的变化包括干细胞静息、分化维持能力的下降，有偏倚(bias)、克隆性扩增的发生及生态位中免疫细胞的浸润增强等。
成体内的不同器官和组织——大脑、心脏、脉管、肝脏、肠道、肌肉等——具有截然不同的功能，并包含许多不同的细胞类型。构建每个组织器官的细胞类型受到更新换代速率的影响。一些分化的细胞类型可以维持终生，例如大脑中的神经元或心脏中的心肌细胞。其余一些分化的细胞类型不断丢失并被迅速补充，例如红细胞、单核细胞及皮肤和肠道的上皮细胞。具有快速更新频率的细胞在很大程度上是由非常活跃的干细胞（通常称为“成体干细胞”或“组织干细胞”或“体干细胞”）所产生。 例如，位于骨髓中的造血干细胞 (HSC) 可以产生血液中的所有细胞，位于肠道隐窝中的肠干细胞 (ISC) 则产生排列在肠道内的上皮细胞。相比之下，具有较低或非常低更新频率的细胞（如神经元和肌肉纤维）是由非常稀有的干细胞群体再生的。除了成体干细胞外，哺乳动物的性腺或至少雄性性腺还含有生殖系干细胞，这些干细胞具有产生配子的独特特性。
干细胞对组织稳态起着至关重要的作用，它们由其所在的微环境（即“生态位”）进行维持和调节，生态位形成了一个再生单元/区域。这些再生区域可以对损伤等环境刺激做出强烈反应。 它们的功能也受到一些影响衰老的环境刺激影响，如饮食和运动。
众所周知，组织干细胞起源于其对应的胚胎位置。尽管胚胎干细胞增殖非常活跃，但大多数组织干细胞的一个关键特征则是它们的静息（quiescent）状态。因此，静息的干细胞形成了一个特殊的“细胞库”，这些细胞可以被诱导增殖，可在衰老过程中用于组织再生和修复。
大多数成体干细胞的数量和功能随着年龄的增长而下降。干细胞功能的年龄依赖性下降与组织功能/修复的恶化有关。单细胞转录组学、谱系追踪和克隆分析等技术让我们对衰老过程中干细胞的变化认知地更加清晰：
衰老过程中成体干细胞产生committed后代的能力降低：例如，在小鼠大脑中，单细胞RNA-seq分析表明，在脑室下区（SVZ）和海马的NSC生态位中，激活的神经干细胞（NSC）和神经母细胞（后代）的数量随着年龄的增长而减少。在血液中，衰老HSC产生的淋巴样细胞较少，偏向于骨髓谱系。在肌肉中，衰老和年轻肌肉干细胞（MuSC）的激活和分化轨迹不同，老年MuSC的动力学改变变慢。
衰老过程中静息干细胞的异质性逐渐增高：衰老过程中的干细胞异质性可能是由于老年NSC对称分裂的减少和不对称分裂的增加导致。在大脑中，静息的神经干细胞数量随着年龄增加而增加，但激活能力下降；一部分NSC进入深度静息，不再维持年轻时的较浅、可逆静息。同样地，肌肉干细胞随着衰老进入更深的静息状态，伴随激活能力的下降。
衰老过程中干细胞命运的异常：干细胞可以进入衰老或过度激活状态，或者进行异常分化。异常激活伴随着特定祖细胞的分化偏倚，如MuSCs的亚群变得更加“primed”（即趋向肌源性命运），而其他则趋向纤维化状态。同样地，一些HSC在衰老过程中变得更倾向于骨髓祖细胞；在大脑中，老年祖细胞表现出较低的分化动力学，并趋向于星形胶质细胞命运。
衰老过程中干细胞突变增加伴随克隆性竞争：干细胞库中的细胞异质性导致干细胞之间竞争，人类中的示例为“克隆性造血”，即一个或几个HSC克隆随着时间的推移不成比例地促进血液生成。在克隆性造血中扩增的干细胞通常在编码表观遗传调节因子的基因中具有体细胞突变（如 DNA甲基转移酶3A(DNMT3A)）。克隆性造血增加了恶性肿瘤发展的风险，是血液肿瘤发生发展的基础。克隆性扩增也发生在其他组织，比如肌肉中也见报道，但其与衰老的关系还需进一步研究。突变发生与克隆性扩增的变异程度之间的关联仍有待确定，包括结肠和肝脏在内的几种干细胞类型已被证明在衰老过程中以稳定的速度获得体细胞突变，这可能是通用的，但需要动物模型来进行研究与证明。
衰老标志物的积累：衰老过程中，干细胞积累了与衰老相关的特定转录组和蛋白质组变化。转录谱的变化反映了细胞损伤和衰老标志物的积累。在肌肉中，衰老会导致转录异质性增加，尤其体现在影响干细胞-生态位互作的基因中；在皮肤中，干细胞也表现处转录变化，伴随着细胞外基质（ECM）蛋白表达的增加；在骨髓中，衰老的HSC也表现转录异质性增加，但含细胞黏附标志物的一组标志物始终随衰老而上调，这可能也指示了炎症状态和偏倚分化。
总而言之，衰老干细胞的一个共同特征是它们产生功能性后代的能力降低。然而，随着年龄的增长，增殖和分化能力的具体变化、衰退的时间和分子缺陷的类型可能因组织和年龄时间点而异。
最近的研究进展揭示了不仅干细胞本身，其生态位细胞（除干细胞之外）和生态位环境及其物理特性也随着衰老而变化。
衰老过程中生态位细胞的年龄依赖性变化：单细胞RNA-seq分析揭示了生态位组成的强烈变化（即干细胞本身以外的不同细胞类型的比例）以及衰老过程中特定生态位细胞的转录组变化。例如，在SVZ神经源性生态位中，RNA-seq揭示了11种细胞类型的存在，包括内皮细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞和周细胞。衰老伴随着这些生态位细胞的强烈转录变化，如内皮细胞（形成血管）和小胶质细胞（大脑的免疫细胞），这与炎症变化一致。在肌肉中，定量蛋白质组学研究也发现了组织的强烈变化，尤其是ECM成分的增加。随着年龄的增长，许多组织中的生态位细胞也会经历剧烈的转录组变化，这可能会间接损害干细胞的功能。
干细胞生态位中不同类型免疫细胞的浸润是衰老的一个关键标志。研究表明，T细胞在老年小鼠及人类的再生区浸润，衰老的大脑和其他组织中也观察到克隆性扩增的T细胞和B细胞的浸润。相反，其他类型的免疫细胞，如调节性T细胞，在老化皮肤中的数量减少，这可能导致这种再生生态位的组织调节失衡。因此重要的是系统地识别存在于干细胞生态位中的免疫细胞，并确定它们的克隆扩增是否是由于年龄特异性抗原的存在。
可溶性因子和干细胞环境的年龄依赖性变化：干细胞周围的环境也随着年龄的增长而变化，许多可溶性因子（细胞因子、生长因子、代谢物和营养物质）出现差异。例如，由于免疫细胞的浸润、巨噬细胞和小胶质细胞的活化，以及衰老细胞的存在，NSC生态环境可能在衰老过程中变得急剧炎性。炎症细胞因子，包括干扰素和炎症细胞因子（白细胞介素-33 (IL-33)和CXCL10），在NSC生态环境中被上调。其他炎症细胞因子，包括TNF、转化生长因子-β1 (TGF1β)、IL-6和IL-1β在老年骨髓（HSC生态位）中上调。
生态位生物物理特性的年龄依赖性变化：干细胞生态位在衰老过程中变得更加坚硬，并且它们表现出ECM成分的剧烈变化。在老化的脑组织中观察到硬度增加；肌肉生态位中胶原蛋白曲折度的降低和刚度的增加与异常的MuSC分化有关；皮肤中ECM蛋白增加，并伴随有生态位变硬和毛干小型化。
总之，随着衰老，生态位环境可能变得更加发炎和僵硬，这可能也导致了干细胞缺陷。
参考文献：Brunet, A., Goodell, M.A. & Rando, T.A. Ageing and rejuvenation of tissue stem cells and their niches. Nat Rev Mol Cell Biol (2022). https://doi.org/10.1038/s41580-022-00510-w
