Abstract
作者构建了三个血脂性状与空腹胰岛素（FI）和糖化血红蛋白（HbA1c）水平的因果关系网络。
总的流程图
1. Genetic correlations between lipid and glycemic traits
Fig 1A：HDL-C, LDL-C, TG, FI 和 HbA1c 的 estimated SNP遗传力(SNP heritability) 分别是 0.122 [95% CI: 0.100, 0.146], 0.081 [0.064, 0.99], 0.095 [0.080, 0.111], 0.096 [0.079, 0.113], 和 0.182 [0.158, 0.206]。
Fig 1B：FI 和 HDL-C 呈很强的负性遗传关联 (𝑟𝑔= -0.657, [-0.722, -0.593], P = 6.85×10-88) ，和TG则存在正向遗传关联(𝑟𝑔 = 0.380 [0.287, 0.473], P = 8.94×10-16)。尽管LDL-C, HDL-C, 和 TG之间存在强相关，FI和LDL-C则没有观察到遗传关联性。此外，HbA1c和all lipid traits 及 FI 具有遗传关联(HDL-C, 𝑟𝑔 = -0.175 [-0.226, -0.124], P = 2.48×10-11; LDL-C, 𝑟𝑔 = 0.183 [0.129, 0.236], P = 2.10×10-11; TG, 𝑟𝑔 = 0.296 [0.228, 0.364], P = 1.25×10-7; FI, 𝑟𝑔 = 0.127 [0.049, 0.204], P = 0.001)。
脂质和glycemic traits之间的强遗传关联使得作者想要进一步使用MVMR去推断它们之间的因果关联。
由SNP决定的表型方差的比例被称作SNP遗传力。
众所周知，表型(P)由基因型(G)和环境因素(E)共同控制， 即P = G + E，遗传力就是基因G所占的比例。
2. Causal relationships between lipids
随后作者将一个脂质特征作为outcome，另外两个做为exposures，进行了MVMR分析。（All conditional F statistics were large, suggesting no weak instrumental bias.）结果显示HDL-C 和 TG 互相之间存在negative causal effects。LDL-C 和 TG 则存在bidirectional positive effects。此外，HDL-C 对 LDL-C有独立于TG的positive effect。
Because all traits have been normalized, the estimated effect sizes should be interpreted in the unit of 1-SD of each trait, which are 0.38 mmol/L for HDL-C, 0.87 mmol/L for LDL-C, and 0.52 log(mmol/L) for log-TG based on data from UKB。
F统计量：是指在零假设成立的情况下，符合F分布的统计量。
3. Casual relationships between lipids and FI
随后作者使用MVMR分析了three lipid traits 和 FI 的因果关联。结果显示降低的HDL-C和升高的TG可以引起higher FI，LDL-C对FI则没有显著影响。The effect sizes should be interpreted in the unit of 1-SD of the natural log-transformed FI, which was 0.63 log(pmol/L)
反过来，作者通过UVMR评估了FI对three lipid traits的作用。结果显示FI 对 HDL-C 而不是LDL-C 有强causal effects。
作者还通过MVMR分析了casual effect of FI on HDL-C (or TG), adjusting for TG (or HDL-C)。FI 对 HDL-C 的作用在 adjusting for TG 之后有降低，但仍然是显著的。同样的，MVMR分析显示FI对TG也有因果关联。
These results confirm that FI has independent causal effect on HDL-C and TG.
4. Casual relationships between lipids and HbA1c
更进一步，作者分析了lipids对HbA1c的影响，结果显示lipid对HbA1c水平不存在显著影响。
但将HbA1c作为exposure，脂质水平作为outcome时，发现HbA1c对LDL-C和TG存在正影响。这种影响在矫正了LDL-C/TG之后仍然存在。
5. Causal relationships between glycemic traits
Conditioning on the lipid traits, MVMR analyses suggested a strong positive effect of FI on HbA1c, and a negative effect for HbA1c on FI. Furthermore, we observed that the negative effect of HDL-C on FI and positive effect of TG on FI remained significant after conditioning on HbA1c.
Discussion
该研究结合单变量和多变量MR方法绘制了5个糖脂代谢指标（HDL-C、LDL-C、TG、FI和HbA1c）之间的因果网络。该网络包含13条显著的因果通路（P<0.05/20）。TG和HDL-C、LDL-C、FI之间存在双向因果关联，而三种血脂性状对HbA1c均没有直接的因果效应。FI对TG、HDL-C、和HbA1c表现出强的因果效应，而HbA1c仅对LDL-C、TG和FI仅有微弱的效应。TG和FI是此图中两个关键的性状，更可能成为胰岛素抵抗、糖尿病及其心血管并发症的重要生物标志物和预防靶点。研究指出，在糖尿病发生早期控制TG和HDL-C水平有助于降低血清胰岛素水平、逆转胰岛素抵抗、进而降低糖尿病发生风险，而高血糖对心血管带来的损伤效应可能在糖尿病前期就已经发生。
