Nature | 免疫细胞改变癌细胞基因解码方式

原创 榴莲不酥 图灵基因 

收录于话题#前沿分子生物学机制

撰文：榴莲不酥

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亮点：

当免疫细胞引发色氨酸短缺时，癌细胞会产生一种蛋白质，其中的氨基酸苯丙氨酸被色氨酸替换。这一发现揭示了遗传解码的特殊动态过程。

了解肿瘤细胞独有的特征为研究新的抗癌疗法提供了一种潜在的方法。研究团队研究发现，某些癌细胞编码蛋白质的方式出现了不寻常的变化。人们越来越关注肿瘤细胞与其微环境的其他成分（如免疫细胞）之间的独特特征和相互作用。例如在肿瘤周围，一种称为T细胞的免疫细胞的激活形式是通过分泌信号蛋白干扰素-γ来对抗癌症，癌细胞通过驱动使用色氨酸酶的表达来对干扰素-γ做出响应。因此，与非癌细胞相比，癌细胞中色氨酸的供应大大减少。作者利用体外培养的人类癌细胞，研究了这种干扰素-γ介导的色氨酸短缺的造成的影响。他们对细胞进行了改造，以表达编码绿色的DNA版荧光蛋白（GFP）。有趣的是，作者发现尽管色氨酸耗尽，细胞仍能合成蛋白质。

研究团队发现，在缺乏色氨酸的情况下，蛋白质生产的持久性发生了重大的转变。在色氨酸充足的条件下，识别色氨酸编码密码子的细胞成分（tRNA）与色氨酸独特地“连接”，从而在mRNA翻译过程中使该残基得以并入不断增长的氨基酸链。然而作者的证据表明，在色氨酸缺失的情况下，与色氨酸结构类似的苯丙氨酸反而与识别色氨酸密码子的tRNA“连接”。结果，在色氨酸密码子的解码过程中，指定了苯丙氨酸而不是色氨酸，从而改变了密码子的通常“含义”。作者提供的证据表明，密码子意义的这种惊人的重新分配发生在多种类型的癌细胞中。苯丙氨酸的错误掺入对于癌细胞来说是一把双刃剑。一方面，它使细胞能够避免由于色氨酸短缺而导致的蛋白质合成问题。尽管缺少必需氨基酸，它们仍继续合成全长蛋白质，尽管这些蛋白质的形式由于氨基酸取代而不同于通常的形式。由于苯丙氨酸与色氨酸相似，因此蛋白质3D结构的变化可能不如大多数其他氨基酸取代时发生的变化严重。因此，细胞可以存活。图一：癌细胞破坏正常蛋白质合成的规律。

另一方面，身体以前没有遇到过这些修饰过的蛋白质，因此它们会被免疫防御系统识别为外来物。报告称，含有这些色氨酸到苯丙氨酸“取代物”的蛋白质片段确实显示在细胞表面以呈递给免疫细胞，从而提高了触发免疫反应的可能性。因此，帮助癌细胞克服其损伤的相同取代物蛋白质生产能力提供了一个信号，将这些细胞标记为“外来物”，需要免疫系统将其清除。这些发现揭示了氨基酸可用性和免疫反应之间的联系，应该探索其在癌症免疫治疗中的潜在用途，甚至可能用于抗癌饮食干预。

尽管苯丙氨酸和色氨酸之间的结构相似，但预计这种取代会改变许多蛋白质的结构并损害它们的功能。目前已知此类替换会降低酶活性。从理论上讲，取代基也可以使某些蛋白质以新的方式发挥作用，例如通过改变酶底物识别域，或者与常见蛋白质的不同蛋白质结合。探索这些取代如何改变单个蛋白质的特性以及如何影响癌细胞将是很重要的。

目前这种替代现象尚未在非癌细胞中发现，也未在某些类型的癌细胞中发现。作者认为，肿瘤周围免疫细胞微环境的差异是造成癌细胞这种差异的主要原因。然而，缺乏对产生取代基的关键因素的鉴定是本研究存在的一个局限性。因此查明所涉及的分子和取代基产生所需的具体条件是未来的一项关键任务。

研究团队的发现进一步加深了人们对遗传解码的多样性和动态性的认识。遗传密码不是通用的；目前已知许多变体，包括我们自己的线粒体细胞器使用的变体，新的变体不断被发现。遗传密码中密码子分配的变化被认为是一个缓慢的进化过程，涉及整个基因组中特定密码子的丢失或其作为两种可能的氨基酸之一在很长一段时间内将其模糊解码。一旦发生改变，这种改变通常被认为是硬连线的，并且细胞中的大多数蛋白质都是根据该细胞的遗传密码合成的，在蛋白质编码序列的特定区域有少数例外。

然而，在许多微生物中观察到了将“错误”的氨基酸低效掺入蛋白质的例子。这种偏差被认为允许微生物使其蛋白质补充多样化，从而适应应激条件，并且它经常发生在宿主感染期间。致病细菌如链霉菌利用特定氨基酸的部分转换来帮助它们入侵植物。从宿主的角度来看，作为对病毒入侵的反应，哺乳动物的细胞会增加含硫氨基酸随机错误掺入其蛋白质中。这种氨基酸更有可能与活性氧发生反应并中和活性氧。这一过程被认为是缓冲蛋白质免受感染从而引起的活性氧介导的损伤。然而，研究团队发现的例子令人震惊，因为它是对细胞挑战的更有效、更具体的反应。

遗传密码规则手册中还有其他有条件变化的例子吗？我们可能很快就会知道答案。可以探索免费提供的数据集，提供一种称为质谱法的方法产生的结果，以确定此类蛋白质组学是否可以表明特定氨基酸替换的增加与特定条件或疾病有关。鉴于已经有大量可用的数据集，令人惊讶的是取代物没有更早地被发现。正如物理学家Richard Feynman所指出的，与自然相比，人类的想象力是有限的。但是一旦发现了一个例子，就不需要太多的想象力去寻找其他的了。

作者介绍

ReuvenAgami，荷兰癌症研究所肿瘤基因组学部门负责人，鹿特丹大学分子遗传学正教授，荷兰Oncode研究所成员。他的实验室开发基因工具和新策略来审问癌症。他是第一个建立了一个系统，通过RNA干扰调节基因表达的稳定抑制，并将其用于大规模功能性RNAi筛查。他也开发了大规模的microRNA筛查，microRNA生物学中关键RNA结合的遗传筛查和mRNA的选择性多聚腺苷酸化，测量氨基酸短缺和通过RNA修饰连接转录到mRNA翻译的遗传工具，以及最后对调控DNA元件进行功能性遗传筛查。总而言之，这些重大成就构成了一个已被证明的强有力的跟踪记录，即开发新的遗传工具，以确定将基因调控与疾病联系起来的关键参与者。

参考文献

Baranov PV, AtkinsJF. Immune cells alter genetic decoding in cancer. Nature. 2022 Mar 9. doi:10.1038/d41586-022-00637-y. Epub ahead of print. PMID: 35264802.