2022-12-05

Sci Tra Med | 肝巨噬细胞清除肝炎中坏死肝细胞、减少肝纤维化

原创 夏天 图灵基因 2022-12-05 10:16 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制


撰文:夏天

IF=19.319

推荐度:⭐⭐⭐⭐⭐

亮点:

1、验证了坏死性肝细胞(necHCs)在人类和小鼠NASH肝脏组织的积累与CD47以及肝巨噬细胞CD47受体SIRPα表达上调有关,而凋亡肝细胞与CD47-SIRPα轴作用无相关。

2、通过实验数据证实了对比抗CD47治疗,靶向抗SIRPα治疗降低了非酒精性脂肪性肝炎(NAFLD)小鼠模型中肝脏组织炎性标志物的表达,同时没有出现抗CD47治疗后引起的血细胞下降的不良反应,揭示了在减少肝纤维化治疗中,靶向抗SIRPα作用可能优于抗CD47。


近日,来自哥伦比亚大学欧文医学中心医学系的研究人员Hongxue Shi等人,在SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE杂志上发表了名为CD47-SIRPα axis blockade in NASH promotes necroptotic hepatocyte clearance by liver macrophages and decreases hepatic fibrosis的研究文章。研究者通过大量的研究数据发现,坏死性肝细胞(necHCs)在人类和小鼠NASH肝脏组织的积累与CD47以及肝巨噬细胞CD47受体SIRPα表达上调有关,而这一作用机制与凋亡细胞无关。在体外或在诱导性肝细胞坏死的小鼠模型中,抗cd47或抗SIRPα的治疗均增强了肝巨噬细胞对necHCs的清除能力,并抑制了肝星状细胞(HSC)激活的标志物。同时抗SIRPα治疗避免了抗CD47 治疗中引起小鼠贫血的不良反应,显示了更好的优越性。这些发现表明CD47-SIRPα上调可能导致肝巨噬细胞清除necHCs减少、促进非酒精性脂肪性肝炎向肝纤维化进展,并建议将阻断CD47-SIRPα轴作为减少necHCs在NASH肝脏中积累、抑制肝纤维化进展的一种治疗策略,其中靶向抗SIRPα作用可能优于抗CD47。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一个迅速增长的健康问题。在20 -30%的NAFLD患者中,会发生非酒精性脂肪性肝炎(NASH), 表现为肝损伤、坏死性炎症和纤维化。特别是NASH纤维化,与肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌的风险增加相关。

NASH的发生和进展是由多种因素驱动的,包括胰岛素抵抗、炎症、氧化以及肝细胞死亡等。细胞凋亡和坏死与NASH的发展和进展有关,在各种小鼠实验模型中,抑制细胞死亡已被证明可以改善NASH。然而,当在一项人类临床试验中,通过抑制细胞死亡并没有改善NASH的终点,特别是纤维化。

本研究的总体目的是研究肝巨噬细胞与necHCs的相互作用对NASH进展产生的影响,重点提出了CD47-SIRPα轴信号通路的增加抑制了肝巨噬细胞有效吞噬necHCs,促进NASH进展的假设。在人和小鼠NASH模型出现肝细胞坏死后,测定其necHCs中CD47的表达。我们检测了用抗CD47抗体或用AAV8-H1-shCD47阻断CD47是否能促进necHC的体内外吞噬。鉴于数据显示出的抗CD47治疗的副作用,研究者将注意力转向SIRPα,发现抗SIRPα治疗也可以增强巨噬细胞对necHCs的吞噬、降低肝脏组织炎性标志物的表达,从而抑制NASH进展,提示抗SIRPα作用可能优于抗CD47。

1CD47+necHCs在人和小鼠NASH中增加

与脂肪变性或正常肝脏相比,人NASH肝脏中CD47蛋白显著升高。在NASH肝脏组织中,CD47与p-MLKL+(坏死标志物)细胞共同表达。建立FPC、HF-CDAA两种小鼠MASH模型,在这两种模型中,RIP3+表达的肝细胞中均观察到CD47的表达,而RIP3-表达的肝细胞中很少观察到CD47。通过构建的体外细胞坏死模型发现,体外necHCs上CD47强表达,而体外凋亡模型结果相反。

2、在肝细胞坏死的小鼠模型中,阻断CD47会增加肝巨噬细胞对necHCs的吞噬,并阻断星状细胞激活的标志物。

在体外生成necHCs,经抗CD47(实验组)或IgG(对照组)处理后与小鼠或人肝巨噬细胞共同孵育,结果抗CD47治疗促进了巨噬细胞对小鼠和人类necHCs的吞噬作用,而对凋亡细胞无明显作用。在体内实验中,通过促进肝细胞坏死,使肝细胞RIP3表达上调,血浆丙氨酸表达升高。向小鼠体内注射抗CD47(实验组)或IgG(对照组),抗CD47治疗组肝巨噬细胞对necHCs的吞噬作用增加,同时抗CD47治疗抑制了与活化的造血干细胞和肝纤维化相关的mRNA的表达以及炎症标志物Il1b的表达。

3、抗CD47治疗和沉默肝细胞CD47表达使巨噬细胞对necHCs的吞噬作用增强,并减轻肝纤维化。

我们在两个饮食诱导的NASH小鼠模型中,测试了抗 CD47治疗是否促进肝巨噬细胞摄取necHCs并抑制NASH纤维化。抗CD47治疗增加了巨噬细胞吞噬RIP3+细胞的比例和数量,使总RIP3+ 细胞数下降,与肝巨噬细胞对necHCs的吞噬增加相一致。抗CD47降低了纤维化、平滑肌肌动蛋白与活化的造血干细胞和肝纤维化相关的mRNA的表达。与IgG处理组相比,抗CD47组的胶原相关基因总体下降。抗CD47治疗还降低了血浆ALT水平。

我们进行了另一项实验,用shCD47处理脂肪变性小鼠,以沉默肝细胞中的CD47。结果显示shCD47治疗后可导致肝细胞CD47表达下降约50%,增加了巨噬细胞吞噬的RIP3+细胞的比例,降低了RIP3+细胞数目。与肝巨噬细胞对nechc的吞噬增加相一致。shCD47降低了纤维化、α - SMA + 与活化的造血干细胞和肝纤维化相关的mRNA的表达, 也降低了血浆ALT水平。

4、人和小鼠NASHSIRPα+巨噬细胞增加,抗SIRPα治疗使巨噬细胞对necHCs的吞噬作用增强,并减轻肝纤维化。

在人NASH肝脏组织中,肝巨噬细胞中SIRPα的表达明显上调。两种饮食模式诱导的NASH小鼠的SIRPα表达也比正常小鼠肝脏或脂肪变性肝脏增加。为了检测抗SIRPα是否能在体外改善巨噬细胞对necHCs的摄取,我们将小鼠肝巨噬细胞与necHCs+抗SIRPα或对照IgG孵育,观察到抗SIRPα治疗使巨噬细胞对necHCs的吞噬增加。

与抗CD47治疗一样,抗SIRPα治疗增加了肝巨噬细胞对RIP3+细胞的吞噬,降低了RIP3+细胞的总数。抗SIRPα降低肝纤维化和α-SMA+区,降低与星状细胞活化和肝纤维化相关的mRNA的表达。抗SIRPα治疗也能降低血浆ALT和肝脏Il1b和Mcp1B表达。

为了检测NASH发生前的抗SIRPα治疗是否有益,研究者通过给小鼠喂食HF-CDAA饮食导致肝脂肪变性和早期纤维化,再接受抗SIRPα或IgG治疗。该治疗增加了肝巨噬细胞对RIP3+细胞的总数,并降低了RIP3+细胞的总数。抗-SIRPα减少肝纤维化和胶原沉积,减少α-SMA+面积和Opn+面积。因此,在早期NASH发生之前或之后,抗体介导的SIRPα中和可促进necHCs被肝巨噬细胞吞噬,并抑制NASH纤维化的进展。

作者总结道:尽管我们对人NASH肝脏进行了分析,并对人nechc和人巨噬细胞进行了体外实验,但我们在小鼠NASH中进行的抗cd47/抗SIRPα治疗研究是否会转化为人NASH尚不确定。在体内实验中,靶向抗SIRPα降低了非酒精性脂肪性肝炎(NAFLD)小鼠模型中肝脏组织炎性标志物的表达,同时没有出现抗CD47治疗后引起的血细胞下降的不良反应,这些数据表明,未来靶向SIRPα治疗NASH可能使患者更能获益。

教授介绍

Hongxue Shi教授,就职于哥伦比亚大学欧文医学中心医学系。致力于概念化、正式分析、调查、方法、项目管理、资源、监督、验证、可视化、写作-原始稿、写作-审查和编辑。在肿瘤免疫治疗及分子通路方面做出了杰出贡献。

参考文献

Hongxue Shi, Xiaobo Wang , Fang Li ,et al.CD47-SIRPα axis blockade in NASH promotes necroptotic hepatocyte clearance by liver macrophages and decreases hepatic fibrosis.SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE 23 Nov 2022 Vol 14, Issue 672.

DOI:10.1126/scitranslmed.abp8309

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