Nat Comm | 淋巴靶向多激酶抑制剂提高抗癌能力并减少副作用

原创 图灵基因 图灵基因 2022-09-09 10:16 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

密歇根大学的一个研究小组开发了一种新的抗癌药物，这种药物通过肠道淋巴系统而不是血管吸收，有可能战胜导致耐药性的分子信号通路，同时提高抗癌能力并减少副作用。在他们报告的研究中，科学家们表明，激酶抑制剂显著降低了患有骨髓纤维化（急性白血病的前兆）小鼠的疾病、限制了毒性并延长了生存期。

密歇根大学医学院放射学Roger A. Berg研究教授Brian D. Ross博士是该团队在《Nature Communications》上发表的论文的主要作者，该论文的标题为“A lymphatic-absorbed multi-targeted kinase inhibitor for myelofibrosis therapy”。

癌症治疗通常包括针对不同癌细胞脆弱性的联合治疗。Ross解释说，但由于这些药物以不同的速率循环并被人体吸收和清除，因此在限制药物毒性和副作用的同时，维持每种药物在有效浓度下的正确治疗平衡可能是一项挑战。

未能达到这种平衡会降低药物组合对抗癌症的有效性，并可能导致耐药性，因为磷酸肌醇3-激酶（PI3K）和丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）的串扰会激活下游通路以抵抗治疗。（PI3K和MAPK是导致高比例癌症发生的关键分子信号通路。）即使一种药物阻断了一种通路，另一种也可以提供一种逃逸存活通路，以补偿和继续生长。

作者解释说，“PI3K和MAPK是实体恶性肿瘤中改变最多的致癌信号通路之一，由于靶点抑制不足、代偿信号的激活和聚合的下游靶点……使用单一通路抑制剂的临床效率一直很低。使用激酶抑制剂组合的治疗在临床上仍然是一个挑战，因为试验一直在努力在生存率、治疗效果和剂量限制毒性之间保持平衡。”

Ross及其同事设计的口服化合物LP-182可以同时靶向PI3K和MAPK信号通路。“利用合成药物化学和计算对接研究，我们报告了一种针对PI3K和MAPK信号通路的口服多功能激酶抑制剂（LP-182）的开发。”研究人员指出。

在骨髓纤维化中，骨髓中会形成过多的瘢痕组织，从而破坏正常的血细胞生成。过度活跃的分子信号导致恶性干细胞增殖、广泛纤维化、脾脏肿大和进行性骨髓衰竭。这种疾病通过淋巴组织传播，这也是癌症转移的常见途径，因此Ross和他的团队的研究结果可能为预防癌症传播提供新的策略。

与通常被设计为快速吸收到血液中的传统口服药物不同，使用LP-182治疗小鼠骨髓纤维化模型的研究人员证实，这种新化合物首先被肠道的淋巴系统吸收。淋巴系统充当储存库，将化合物与身体其他部位分离，并随着时间的推移逐渐将其释放到全身循环中，以将药物浓度保持在最佳治疗水平。“LP-182在体外和体内均实现了对PI3K和MAPK信号通路的选择性和有效抑制。”作者指出，“……我们通过减少下游激酶激活、改善疾病表型和提高骨髓纤维化动物模型的存活率，证明了选择性和治疗效果。”

此外，Ross说，因为肠道的淋巴系统含有人体一半以上的免疫细胞——“超过90%的淋巴细胞池位于淋巴系统内，其中约50%位于肠道淋巴和淋巴组织中。”研究小组表示，研究结果可能为治疗自身免疫性疾病和其他疾病指明了新的途径。“使用淋巴定向小分子调节靶点的能力创造了形成不适宜环境以破坏异常信号转导、细胞运输和免疫细胞网络的前景，从而降低了‘保护性’淋巴生态位内的活力。”研究人员说。“因此，淋巴样或癌细胞的淋巴靶向代表了开发淋巴疗法以应对自身免疫和转移挑战的有希望的临床应用。”

Ross进一步评论了这项新报告的研究，“在治疗窗口内，我们能够维持对两种相互作用的不同途径的靶向抑制。这证明了将抗癌药物直接输送到淋巴系统的可行性，这为改善癌症治疗效果和减少药物本身的副作用开辟了巨大的新机会。Ross还是密歇根医学院分子成像中心主任和U-M Rogel癌症中心临床前分子成像共享资源主任。

作者承认，需要对淋巴吸收化合物的运输和特性进行更多的研究。然而，他们指出，“所提出的合成药物化学策略提供了一个灵活的基础，同时也激发了进一步设计针对单个或多个信号通路的嗜淋巴化合物的动力……LP-182的原型设计为开发嗜淋巴化合物建立了一个基准，包括药物再利用，现有药物可用于淋巴输送，以提供创新的治疗机会。”

研究人员的目标是继续扩大他们对LP-182的临床前研究，目标是在人类骨髓纤维化患者中开展I期临床试验。他们还开发了更多的淋巴靶向激酶抑制剂，用于治疗实体瘤，包括乳腺癌、脑癌、胃肠癌和胰腺癌，以及狼疮和多发性硬化症等自身免疫性疾病。该团队总结说：“我们对小分子淋巴吸收的合成和理化特性的进一步表征将支持淋巴疗法的持续进步，以改变无数人类疾病适应症的疾病轨迹。”