在医用行业里，胰岛素的作用可谓是居功至伟，光是对于糖尿病人做出的贡献便堪称起到浴火重生的作用。当今世界大约有 4.25 亿人患有糖尿病，其中约有 7500 万人每天都在给自己注射胰岛素。据统计，中国成年人的糖尿病和糖尿病前期患病率已经超过50%，正是人工合成胰岛素给了他们重生的希望。不仅降低血糖，人工合成胰岛素的作用还有消炎、抗动脉硬化、抗血小板聚集和治疗骨质增生等。

胰岛素——少而致命

众所周知，所有的生命活动都需要能量的供给，而能量来源主要依靠我们身体内葡萄糖的分解。我们吃的食物被消化后，会以葡萄糖的形式被小肠吸收进入血液，血液中的葡萄糖分解给细胞供能。当葡萄糖含量高时，胰岛素就会动员它以糖原或脂肪的形式储存起来；当葡萄糖不足时就供应细胞以营养。因此，胰岛素一旦无法产生或者无法发挥功能，就会导致葡萄糖无法转化和应用，此时人就会患上糖尿病。糖尿病又被叫做“不死的癌症”，是引发高血压、心脏病、致盲、截肢甚至死亡的元凶。

胰岛素是由胰腺分泌的一种激素，用来维持人体正常的血糖水平。然而，由于某些原因，一些人的胰腺无法分泌足够的胰岛素，导致血糖水平升高，出现多种疾病。

在没有发现胰岛素之前，糖尿病基本属于绝症。直到现在，胰岛素注射依旧是治疗糖尿病的最常用手段，但胰岛素在人和动物体内含量非常少，因此科学家不得不通过研究合成胰岛素来治疗糖尿病。

1955年，英国化学家桑格完成了胰岛素一级结构的测序工作，并荣获1958年诺贝尔化学奖，这为人工合成胰岛素提供了基础。虽然胰岛素的结构弄清楚了，但是因为受到技术限制，想要实现人工合成依旧是非常困难的。国际权威学术杂志《自然》曾断言“合成蛋白质将是遥远的事情”。这是因为——胰岛素分子的全合成会涉及200多步化学反应，还需要先制备氨基酸和相关试剂，再按照一定顺序把氨基酸连接起来，合成为具有生物活性的整体。任何一步反应的产物不纯，都会影响下一步的合成和最终的结果。

中科院生化所——金光闪闪的重任

1965年9月17日清晨，中国科学院生物化学研究所（以下简称生化所，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心前身之一）的研究员杜雨苍高高举起一支试管，逆光细看，那是人工合成牛胰岛素结晶的闪光。把产物放在显微镜下，只见相互独立的六面体晶体如钻石般闪闪发光、晶莹透明——和天然牛胰岛素结晶一模一样。

测试这些结晶能否像天然胰岛素那样引起动物的降血糖反应。在人们紧张的注视下，小白鼠跳了起来——这是体内胰岛素过量导致血糖过低而引发的惊厥反应，证明人工合成牛胰岛素具备与天然牛胰岛素同样的生物活性。这意味着，在漫长的国际竞争中，中国终于走在了人工合成蛋白质的最前列.....

1958年，中科院上海生物化学研究所提交了“人工全合成牛胰岛素”项目，被国家列为1959年国家科研计划，获得国家机密研究计划代号“601”，意为60年代第一大任务。随后中科院生化所、有机所与北京大学集合众多科研人员通力开启了这一重要研究计划。

喊口号容易做起来难，合成牛胰岛素可谓困难重重，最先遇到的就是合成方案问题。为此，科学家们设计了多种合成路线，经过反复测试最后确定了全合成牛胰岛素的研究策略：即单独合成AB链再将二者结合并验证。人工合成牛胰岛素要确保三个目的：一要按照正确的氨基酸顺序合成肽链，二要在两条肽链的正确位置形成二硫键，最后得保证合成的胰岛素有生物活性。

但巧妇难为无米之炊——

新中国建立初期，国内的科研条件极其简陋，连一家生产氨基酸的工厂都没有。没有氨基酸，老一辈科学家们就直接自己开办工厂——东风生化试剂厂应运而生；

没有收集装置咋办？那就不分昼夜轮流换班手动收集；

没有经验呢？也不怕，就成百上千次不断地尝试。

即使任务繁重，也要确保严谨，科学家们对200多步化学反应的中间产物都反复严格鉴定后才开启下一步。

功夫不负有心人，历时六年多时间，科学家终于实现了人工合成牛胰岛素，当“金光闪闪”的结晶体注射给小鼠后，小鼠出现低血糖晕厥现象，证明了合成的牛胰岛素完美地达到所有实验目的。中国科学家缔造的人工全合成牛胰岛素结晶，是世界上第一次人工合成与天然胰岛素化学结构完全相同并具有完整生物活性的蛋白质，是继1828年人工合成首个有机分子尿素后，人类在揭示生命本质的征途上实现的又一次里程碑似的飞跃。

为什么是牛胰岛素

胰岛素从发现至今约有100多年的历史，国人实现的胰岛素人工合成也将近60年。胰岛素精神代代相传，但人工合成牛胰岛素，为什么是牛而不是别的动物，牛胰岛素又是什么？

牛胰岛素——其实就是站在蛋白质里面最巅峰的蛋白质。

牛胰岛素是怎么发现的？时间得回到1889年，德国有位科学家叫敏柯斯基，他当时研究了一个胰脏和糖尿病之间的关系的课题，通过不断尝试分离胰脏神秘内分泌物质，发现了牛胰脏的萃取物能够有效地降低血糖。但由于当时提取技术有限，使用中效果不太好，副作用大，没有得到科学界的认可。

但此后，对牛胰岛素的研究却进入了高潮，科学家们乐此不疲地针对牛胰岛素进行突破性分解研究。直到1955年的时候，英国化学家桑格用生物降解和标记方法确定了第一个活性蛋白质——牛胰岛素分子的氨基酸连接顺序，才奠定了牛胰岛素在合成蛋白质中的作用，这使得桑格在1958年获得了诺贝尔化学奖。

可是，在桑格测定了牛胰岛素的化学结构之后，国外的科学家们在长达十年之内都没有取得重大的突破。历史性的一刻的到来是在1965年的9月17日，在中科院生化所钮经义的带领下，中国科研团队才完成了结晶牛胰岛素的全合成。

这一成果对人类有多重要？这要从传统牛胰岛素制备方法存在的问题说起。

传统的牛胰岛素制备方法是通过从牛胰腺中提取胰岛素，然后进行纯化和结晶等步骤得到牛胰岛素。这种方法虽然可以得到较为纯净的牛胰岛素，但是制备周期长，成本高，而且在提取和纯化过程中容易受到微生物和细菌的污染，影响产品质量。此外，由于牛胰岛素与人类胰岛素在结构上存在差异，使用牛胰岛素治疗糖尿病等疾病时容易出现副作用，如过敏反应等。而人工合成牛胰岛素的方法，制备周期短、成本低、产品质量稳定，不易受到微生物和细菌的污染。此外，由于人工合成的牛胰岛素与人类胰岛素在结构上更加接近，因此使用时不易出现副作用，安全性更高。

人工合成牛胰岛素的突破，是生命科学发展史上一个重要里程碑，为人类认识生命、揭开生命奥秘迈出了一大步。

虽然人工合成牛牛胰岛素结晶这项重大成果由于种种原因与诺贝尔奖失之交臂，但该项科学发现的价值是无法用金钱和荣誉来衡量的。

五路大军，从零启程

不同动物来源的胰岛素，化学结构也存在差异。牛胰岛素是当时唯一被阐明化学结构的蛋白质，也是分子量最小的具有生物功能的蛋白质。把牛胰岛素想象为一串珍珠项链，它由17种、51个氨基酸构成。这些氨基酸通过形成肽键按一定顺序连接成A、B两条链，其中A链有21个氨基酸、B链有30个氨基酸，而两条链之间通过两个二硫键相连，A链内部还有一个二硫键。

生化所组建了以副所长曹天钦为组长的五人领导小组，采取“五路进军”“智取胰岛”的方案，即有机合成、天然胰岛素拆合、肽库、酶激活和转肽分别由不同组合的相关专家主导。北京大学有机教研室负责胰岛素A链合成，生化所负责胰岛素B链合成和A、B链拆合。

没过多久，生化所天然牛胰岛素拆合小组通过多次拆合天然胰岛素二硫键试验，将拆合产物的生物活性提高到0.7%至1%。经过反复摸索，当年10月前拆合后的生物活性进一步稳定恢复到原有活力的5%至10%。

此前学界普遍认为，天然胰岛素的二硫键被拆开、重新组合后，无法重现生物活性。而生化所天然牛胰岛素拆合小组组长、研究员邹承鲁和组员杜雨苍等人创建的重组方法实现了零的突破，被国际科研界誉为“杜-邹法”。

与此同时，生化所研究员钮经义、龚岳亭所在的合成小组也取得了进展，不但掌握了多肽合成的多种技术，还能将8个氨基酸连成8肽。

人工合成牛胰岛素项目从1960年5月开始实行“大兵团作战”，仅在中国科学院上海分院就集中了5家研究所300多人的科研队伍。

在原国家科委和中国科学院的协调下，生化所、上海有机所和北京大学化学系达成协作，并明确了分工：北京大学合成牛胰岛素A链的前9肽，上海有机所合成A链的后12肽，两家单位一起完成A链21肽的合成；生化所合成B链的30肽并连接A链和B链组合成整体。

那么，人工合成牛胰岛素的操作层级是什么呢？它的操作步骤主要包括几个方面：

合成胰岛素前体：将牛胰岛素的氨基酸序列通过化学合成的方法合成出来，得到胰岛素前体。

氧化反应：将胰岛素前体与氧化剂反应，使其形成二硫键。

去保护基：将胰岛素前体中的保护基去除，使其形成环状结构。

纯化和结晶：将合成的牛胰岛素进行纯化和结晶，得到纯净的牛胰岛素。

人工合成牛胰岛素，它的合成原理和方式是什么？科学家们是这样进行科研实验的：

拆分与重组：首先，将天然胰岛素拆分成A、B两条肽链，这两条链由51个氨基酸组成。研究小组在1959年成功地将这两条链重新合成，得到的胰岛素与原始胰岛素在活力、形状上相同。

半合成：接下来，使用人工合成的B链与天然的A链相连接，这一步在1964年获得成功，标志着牛胰岛素的半合成完成。

全合成：在解决了如何使A链和B链通过氧化重新组合起来的问题后，研究人员将重点放在了如何使这两条链正确地组合成完整的胰岛素分子上。这涉及到将胰岛素分子还原、分离、纯化等过程。

验证与证明：为了验证人工合成胰岛素的纯度和活性，研究人员使用了放射性14C作为示踪原子，并将其与天然牛胰岛素混合。通过多次重新结晶，得到了放射性14C分布均匀的牛胰岛素结晶，证明人工合成的牛胰岛素与天然牛胰岛素完全融为一体，它的结构、生物活性、物理化学性质、结晶形状和天然牛胰岛素完全相同。

人工合成牛胰岛素成果发表后，在国际上引起轰动。胰岛素一级结构的阐明者桑格获知喜讯，兴奋之情溢于言表：“你们合成了胰岛素，解除了我思想上的一个负担。”那时，有人对他提出的胰岛素一级结构的部分顺序表示怀疑，而中国人合成牛胰岛素的事实，证明了桑格测定的世界上首个蛋白质结构——胰岛素结构的正确性。

瑞典皇家科学院诺贝尔奖评审委员会化学组主席、诺贝尔奖得主阿尔内·蒂塞利乌斯也来华参观访问，留下了一句重磅之言：“人们可以从书本中学到如何制造原子弹，但不能从书本中学到如何制造胰岛素。”

再创新里程

人们对胰岛素的探索与创新从未停止，速效化、长效化和实现非注射给药是胰岛素类药物发展的主流思想，不久的将来，胰岛素将实现非注射、精准释放的智能化递送要求，而传统的注射用药则可能成为历史烟尘。

最新研究：口服胰岛素滴剂快来了，无创给药，舌下吸收！

由于胰岛素是一种大分子蛋白质，口服给药会在胃内被破坏，无法吸收生效。因此，胰岛素制剂只能通过皮下注射给药。尽管如此，对慢性病患者如需要长期使用胰岛素的病人来说，注射给药的便利性和接受度远不及口服给药。

来自加拿大的研究人员近期发明了一种新型的胰岛素口服滴剂，这种滴剂通过独特的药物递送系统，能够实现胰岛素的快速吸收，或可成为注射型胰岛素的替代药物。通过口腔或鼻黏膜给药避开了胃肠道中的消化酶和食物的干扰，可以实现药物的快速吸收，并减少了肝脏首过效应的影响。舌下含服作为一种有潜力的黏膜给药方式，患者容易接受、制剂要求、且简便快捷，尤其适用于紧急情况。

扔掉注射器！智能胰岛素的新方法将很快产生！

近日，来自澳大利亚悉尼大学等单位的研究团队的文章显示，一种新型胰岛素已经被开发出来，它可以通过胶囊的形式食用，胶囊内部是微小的纳米载体，胰岛素被包裹在其中。里面的颗粒只有人类头发宽度的万分之一，小到在普通显微镜下都看不见。

该研究团队通过多年的研究，发现通过纳米载体将药物输送到肝脏是可能的，但纳米载体胰岛素的问题在于，它会在胃中分解，因此无法到达体内需要它的地方。这一直是可口服的糖尿病药物的主要挑战。但现在，研究人员已经解决了这个挑战——

通过纳米载体将药输送物的原理是——以一种胶囊涂层的方式保护胰岛素不被胃酸和消化酶分解，确保胰岛素安全到达目的地，即肝脏。而只有在血糖水平高时才有酶在肝脏中分解这种涂层，释放胰岛素，胰岛素便可以在肝脏、肌肉和脂肪中起作用，降低血液中的糖。也就是当血糖高时，胰岛素会迅速释放，当血糖低时，胰岛素不会释放。

这种原理与胰岛素在健康人体内的作用类似。胰腺产生胰岛素，胰岛素首先经过肝脏，大部分被肝脏吸收并维持稳定的血糖水平。而在该方法中，纳米载体在肝脏中释放胰岛素，胰岛素可以在肝脏中被吸收或进入血液在体内循环。

此外，你还不需要用针刺伤自己，而这种形式的胰岛素也不需要冷藏。

目前已经有20只狒狒参与了这项研究，它们服药后，血糖降低了，证明实验很成功。

现在剩下的就是在人类身上测试这种新方法。

据悉，该项人体试验将于 2025 年开始。我们相信，实验成功后，糖尿病人的生命将再次获得涅槃重生！

原创文章来自博简科学融媒平台

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