由我国国家生物医学分析中心的南湖实验室，李慧艳、张宇程和周涛领导的研究小组，在国际知名学术期刊《细胞》上公布了一项突破性的研究结果[1]。
该团队首次揭示了一种痛觉神经元，这些神经元起源于左侧胸椎的第8至13背根神经节，它们会沿着血管在脾脏内扩散，并且深入到B细胞的区域；此外，他们还发现食物中的辣椒素可以激活这些痛觉神经元，从而加强脾脏的生发中心反应（包括特异性抗体的生成等）和对流感的免疫能力。
这项发现为通过针对痛觉神经系统来调节体液免疫提供了新的视角。论文的共同第一作者包括南湖实验室的吴敏、宋广平、李佳凝和宋增庆。
近年来，神经免疫学已成为一个研究热点，并产生了许多重要的科学发现。
例如，早在2020年，清华大学和上海科技大学的研究人员就首次发现中枢神经系统能够直接控制脾脏的体液免疫，并揭示了背后的神经信号通路[2]。
在过去的四年中，陆续有研究显示，外周神经中的自主神经也能调节脾脏的免疫反应[3,4]；然而，外周神经中的感觉神经是否能调节脾脏的免疫反应，这一点尚未得到验证。
痛觉神经元是感觉神经元中的关键部分，近年来的研究发现它们在调节免疫反应（特别是T细胞免疫反应）中起着重要作用[5,6]。尽管如此，痛觉神经元在B细胞反应和体液免疫中的潜在作用尚不明确。
基于这些研究背景，李慧艳及其团队开始探究痛觉神经元与脾脏免疫反应之间的联系。
研究的第一步是确定脾脏中是否存在痛觉神经元。
为了解决这一问题，研究人员采用了由德国组织工程和再生医学研究所团队开发的组织透明化技术——小胶束介导的人体器官透明化和标记（SHANEL）[7]。
利用SHANEL技术，他们发现了痛觉神经特异性标志物降钙素基因相关肽（CGRP）的存在。随后，通过三维成像技术，他们观察到脾脏内不仅存在痛觉神经元，而且这些神经元还形成了广泛而复杂的三维网络。
具体来说，CGRP阳性的痛觉神经从脾门进入脾实质，然后沿血管分支进入白髓。
当使用B细胞标志物B220对脾脏进行染色时，可以发现B细胞区域有丰富的CGRP阳性痛觉神经，并且痛觉神经元与B细胞之间的距离非常近，表明它们之间可能存在直接的相互作用。
这意味着痛觉神经元很可能参与调节脾脏的体液免疫。
接下来，研究人员通过特异性地清除CGRP阳性痛觉神经元，观察到体液免疫反应有所减弱，这证实了痛觉神经元对脾脏生发中心反应和体液免疫的重要性。
研究人员进一步确定了脾脏中痛觉神经元的起源，它们位于左侧胸椎（与脾脏同侧）的第8至13背根神经节。激活这些背根神经节的痛觉感受器，能够加强脾脏的生发中心反应和特异性抗体水平。
在随后的机制研究中，研究人员发现，在病原体入侵后，病原体的抗原会在脾脏中聚集，导致前列腺素E2（PGE2）等细胞因子水平上升，PGE2能够激活痛觉神经元上的痛觉感受器，促进降钙素基因相关肽（CGRP）的释放；随后，CGRP与B细胞上的异源二聚体受体CALCRL-RAMP1结合，并激活B细胞的cAMP信号通路，最终促进脾脏的生发中心反应，加强体液免疫反应。
在研究的最后阶段，李慧艳/张宇程/周涛团队探讨了通过让小鼠摄入含辣椒素的食物来激活痛觉神经元，是否能够增强小鼠的体液免疫，提高它们对流感的抵抗力。
实验结果表明，摄入含辣椒素食物的小鼠在感染病毒后，肺部的病毒载量和免疫细胞浸润水平显著降低。更为重要的是，辣椒素能有效防止体重下降，并显著提高小鼠的存活率。在清除背根神经节后，辣椒素的这些效果就不再出现。
总体而言，李慧艳/张宇程/周涛团队的研究揭示了脾脏中痛觉神经元的三维结构以及它们与脾脏体液免疫之间的联系。
鉴于脾脏是体液免疫的主要中心，这一发现对于通过靶向痛觉感受器来调节体液免疫，进而预防和治疗病原体感染和自身免疫疾病具有重要意义。研究还发现辣椒素能够直接增强宿主的免疫力，这进一步增加了研究的应用价值。
值得注意的是，在2022年，加拿大蒙特利尔大学的研究人员发现某些癌细胞也能利用痛觉神经元：黑色素瘤细胞会激活痛觉神经元，促使痛觉神经元释放降钙素基因相关肽（CGRP），导致CD8阳性T细胞进入耗竭状态[5]。
由此可见，痛觉神经元对免疫系统的调节作用是复杂且双刃剑般的，其应用需要根据具体情况谨慎考虑。
参考文献：
[1].Wu et al., Innervation of nociceptor neurons in the spleen promotes germinal center responses and humoral immunity, Cell. 2024. doi:10.1016/j.cell.2024.04.027
[2].Zhang X, Lei B, Yuan Y, et al. Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation. Nature. 2020;581(7807):204-208. doi:10.1038/s41586-020-2235-7
[3].Ulloa L. Bioelectronic neuro-immunology: Neuronal networks for sympathetic-splenic and vagal-adrenal control. Neuron. 2023;111(1):10-14. doi:10.1016/j.neuron.2022.09.015
[4].Zhu X, Huang JY, Dong WY, et al. Somatosensory cortex and central amygdala regulate neuropathic pain-mediated peripheral immune response via vagal projections to the spleen. Nat Neurosci. 2024;27(3):471-483. doi:10.1038/s41593-023-01561-8
[5].Balood M, Ahmadi M, Eichwald T, et al. Nociceptor neurons affect cancer immunosurveillance. Nature. 2022;611(7935):405-412. doi:10.1038/s41586-022-05374-w
[6].Cohen JA, Edwards TN, Liu AW, et al. Cutaneous TRPV1+ Neurons Trigger Protective Innate Type 17 Anticipatory Immunity. Cell. 2019;178(4):919-932.e14. doi:10.1016/j.cell.2019.06.022
[7].Zhao S, Todorov MI, Cai R, et al. Cellular and Molecular Probing of Intact Human Organs. Cell. 2020;180(4):796-812.e19. doi:10.1016/j.cell.2020.01.030
