2. 基因检测对乳腺癌患者有什么用？
取材不同的基因检测有着截然不同的目的和用途，在这里我们首先关注患者的潜在获益。基因检测毕竟价格不菲，为之付费的患者应该都想知道它做了有什么用。之前我们范范的描述过基因检测有助于人们了解肿瘤的发生、发展和变化规律，在这里，我们进一步深入的看看不同类别的基因检测主要能给患者带来什么？
A.单纯用外周血有核细胞（有时候也获通过唾液采集或口腔拭子）提取DNA来做的基因检测一般都是为了明确受检人个体所携带的遗传性致病变异，或者疾病风险。这里提到的“遗传”是指由上一代传给下一代。乳腺癌患者群体中，有大约70%的病例属于散发，即在家族背景下患者单独发病，尚没有信息提示其发生具有可遗传性；剩下那30%或多或少可能与某种遗传易感因素相关，其中大约20%呈现出家族聚集性，即在家族背景下有多例患者，只是没有检测出明确的遗传性致病变异，或未表现出经典的遗传特征；另外，约有5-10%属于遗传性乳腺癌，具有单基因病显性遗传的发病规律，但其发病也同时受环境和个体因素影响，并不像经典的单基因病那样不可避免；其中，最广为人知的乳腺癌易感基因就是BRCA1/2基因，它们不但与遗传性乳腺癌密切相关，同时也是遗传性卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的遗传易感基因；而最难于治疗的三阴性乳腺癌患者群体则约有20%携带了BRCA遗传性突变。
基于部分乳腺癌的可遗传性特征，患者在完成外周血细胞（或唾液采集；或口腔拭子）提取DNA的基因检测后，应该得到乳腺癌的遗传风险提示、风险应对策略，以及对当前诊疗措施的潜在影响。
a． 风险提示与应对策略
这类基因检测结果中一般会提示三种风险水平：
①高风险
即遗传性相对明确，根据具体基因和个人史、家族史特点有可能得到相对个性化的明确风险几率和减低风险建议。例如，美国知名影星安吉丽娜朱莉，在检出BRCA1基因突变后结合其家族史背景被告知，尽管她之前身体的健康状况良好，其70岁前患乳腺癌的几率是87%，卵巢癌患病几率是50%。众所周知，朱莉在获得风险提示后的2013年选择了双乳切除术，从而使得其术后患乳腺癌的可能性从87%降到了5%；两年后她又选择了双侧输卵管及卵巢切除术来降低卵巢癌的发病几率。这里需要强调的是，器官切除术并不是高风险提示下的唯一可选应对策略，它只是一种可选建议。针对高风险人群的应对策略还有很多其它的方案，包括定期自查、医学检查（含影像学检查和肿瘤标志物检测）、加入研究性筛查计划、改善生活方式和情绪应激等等。
这类高风险人群最多占乳腺癌患者群体的5-10%，而相对明确的BRCA1/2变异只占到高风险人群的10-20%。通俗的讲，就是每100位乳腺癌患者中，可能会出现1-2位在基因检测后获得这种相对明确的风险提示；同时，依赖于基因检测的具体方式，并不排除漏诊的可能。
②升高的风险（或中度风险）
即疾病的遗传特征明确或不明确，基因变异位点的致病性证据不够充分，因此携带者的患病风险几率低于高风险，往往是一个介于低风险（或正常风险）和高风险之间的较宽范围，同样可以获得减低风险建议。需要强调的是，这一评估结果具有即时性，也是可变的。随着后期患者个人史/家族史证据增加，基因检测范围扩大，数据质量的提高和分析方式的优化，可疑致病位点家系的共分离证据以及功能学实验或文献证据的进一步完善，受检人的患病风险系数是完全有可能升级或降级（即变更为高风险或低风险）。
目前，针对这部分情况的具体定义和解释，不同临床机构或第三方检测机构存在不同的认识，国际或国内尚没有一致的标准。因此，需要患者通过遗传咨询来知情同意，并获得相应的解释和释疑。得到这种提示的患者在基因检测相对全面且可靠的前提下大约会占乳腺癌患者群体的20-30%。
③低风险（或正常风险）
即当前基因检测获得了阴性结果，不支持受检人有异常的发病风险，因此对乳腺癌的应对策略也与正常人群一致。它意味着受检人的发病属于正常范围内的小概率事件，不需要特别的关注、自查或医疗应对策略。再不约束基因检测策略的情况下，得到这种提示的患者大约占乳腺癌患者群体的70-99%。
国外机构数据显示，正常女性人群在50岁前的乳腺癌累计患病几率为1.9%，70岁前的累计患病几率为7.3%；初诊乳腺癌患者的5年内复发几率为2%；而携带BRCA1致病性变异的高风险人群在50岁前的乳腺癌累计患病几率为51%，70岁前的累计患病几率为87%；初诊乳腺癌患者的5年内复发几率为20%。
但是，这一结果同样也不能绝对化。它只是在当前检测和分析条件下得到了阴性的判断，但并不排除乳腺癌风险评估出现假阴性结果的可能。随着后期患者个人史/家族史证据增加，基因检测范围扩大，数据质量的提高和分析方式的优化，意义未明变异位点的家系共分离证据以及功能学实验或文献证据的进一步完善，受检人完全有可能得到与之前结果完全不同的高风险提示信息，并以此指导后续的生活和医疗方式。
b． 诊疗建议
上述风险水平的提示主要可以使得基因检测阳性的健康携带者人群防病于未然，而大多数受检人群都是患者本人，那么，报告中的基因变异结果除了提示患者的复发风险，对患者当前的诊疗有没有帮助呢？
答案是肯定的。2017年ASCO（LBA4）和ESMO（243PD）最近发布的III期临床试验数据显示，OlympiAD（olaparib奥拉帕尼，PARP抑制剂）可有效延缓HER2阴性、BRCA基因突变晚期乳腺癌患者的进展，且效果优于目前指南推荐的标准疗法。PARP抑制剂之前已被FDA获批适用于BRCA阳性遗传性卵巢癌的靶向治疗，新的研究证据将提供给FDA用于审批奥拉帕尼对HER2阴性、BRCA阳性遗传性乳腺癌晚期患者的适用性。而且，也早有研究显示，铂类化疗药物对BRCA阳性乳腺癌患者更为敏感，这类患者约占三阴性乳腺癌的20%。目前有不少铂类药物联合奥拉帕尼治疗晚期三阴性乳腺癌或BRCA阳性乳腺癌的临床试验正在进行中。
另外，近年来基于PD-1/PD-L1单克隆抗体的免疫治疗在多个系统的抗肿瘤靶向治疗中获得了显著疗效，已获得FDA批准用于肺癌、难治性经典霍奇金淋巴瘤、晚期尿路上皮癌、转移性头颈鳞状细胞癌等瘤种。肿瘤突变负荷是该疗法的重要敏感性因素，负荷越大的患者疗效就越显著，而BRCA突变会使得DNA损伤修复出现障碍，从而能够潜在增加肿瘤的突变负荷，因而也有可能作为PD-1免疫治疗的重要敏感性指标，目前已有多项针对晚期乳腺癌患者的III期临床试验正在展开。相信随着各项临床试验的深入，遗传性突变的检出将有可能为乳腺癌患者的临床治疗开拓出一片新的天地。
B.针对肿瘤组织（新鲜或蜡块固定后）的基因检测一般都是为了明确受检组织的分子遗传学特征，这些特征有可能会反映患者当前病情的严重程度、对特定治疗方案的敏感或耐受性，甚至是提示预后。
比如激素受体阳性的乳腺癌患者一般都被临床推荐接受内分泌治疗（包括激素替代、去势或抑制芳香化酶），但如果患者的肿瘤组织存在雌激素受体基因ESR1的活化性突变，患者就有可能对内分泌治疗原发或继发耐受；再比如HER2阳性的患者临床一般都首先推荐赫赛汀治疗，如果此时患者的肿瘤组织检出了ERBB2基因，或者其下游的PIK3CA基因，或者表皮生长因子受体通路的旁路信号分子相关基因的活化性突变，患者就有可能对赫赛汀不敏感。
在缺乏基因检测结果提示时，晚期乳腺癌的临床用药基本上都是依据病理报告中分子分型结果进行抗HER2治疗、内分泌治疗或放化疗，而针对原发或逐渐出现的耐药只能通过升级同类药或换药来尝试。上述三大治疗手段的综合应用相比于传统的放化疗已经极大地降低了乳腺癌患者的治疗副反应，同时延长了患者的生存时间，而基于基因检测对肿瘤分子遗传学特征的分析判断则有可能使得后续的治疗方案更为精准和有的放矢。目前，与乳腺癌临床治疗方案敏感性或耐受性相关的基因检测逐渐开始被临床接受，但其临床应用经验还相对有限，在未明确写入指南的情况下，绝大多数乳腺癌患者并没有获得相关的推荐。
C.针对血浆ctDNA的基因检测一般都是为了发现患者特有的分子遗传学标识物，更好的监测原发灶之外的肿瘤并提供潜在治疗方案和评估疗效。目前，该策略可在不少临床研究报告中看到，但尚没有形成诊疗共识或写入指南。针对个别临床案例，也只有在医生认可、临床具备检测和解读条件、且患者知情同意的情况下才有可能被推荐。
