多发性硬化症治疗药物（MS）的国内外研发进展梳理

来源：网络公开资料整理

作者：一语嫣然

Note：文章仅作为行业研究的梳理笔记，旨在对相关领域进行深入学习，欢迎前辈同行补充与指正

医学双语科普视频：多发性硬化症和髓鞘

https://k.sina.com.cn/article_5889831705_m15f0fb31903300zv9e.html?from=science

一、MS疾病背景概述

多发性硬化（Multiple sclerosis，MS）是一种免疫介导的慢性、致残性的中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾病，常累及脑室周围、近皮质、视神经、脊髓、脑干和小脑，病变具有空间多发和时间多发的特点，其主要症状如图1所示。髓鞘（Myelin Sheath）是神经元(Neuron)轴突(Axon)表面的一层膜，起到绝缘作用，防止神经传导的电信号“漏电”， 如图2所示。而在MS病理过程中，自身的免疫系统会攻击髓鞘，导致神经细胞及其轴索损伤，从而影响神经电信号的传递。

                                                                        图1：主要症状

                                             图2：MS~中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病

                                          （来源：http://www.hanjianbing.org/index!index.action）

1. 流行病学表现

目前认为，MS可能是一种由多种因素共同作用的疾病，在遗传与环境因素影响下，通过自身免疫反应发病，感染、外伤、妊娠、手术和中毒等可为其诱因。发病率和患病率与地理分布和种族相关。高发地区包括欧洲、加拿大南部、北美、新西兰和东南澳大利亚，发病率为60/100,000～300/100,000；赤道穿过的国家国家发病率小于1/100,000；亚洲和非洲国家发病率较低，约为5/100,000；我国属于低发病区，发病率可能与日本相似。具体流行病学分布如图3所示。

                                                              图3：全球MS流行病学分布

                                     （来源：https://doi.org/10.1016/j.brainres.2018.02.035）

2. 临床表现

临床表现平均发病年龄为30岁，10岁以下和50岁以上患者少见。女性患病率高于男性，女:男比例为（1.4～2.3）:1。多急性/亚急性起病，具有空间多发和时间多发特点。空间多发指病变部位多发，大脑、脑干、小脑、脊髓可同时或相继受累。时间多发指缓解—复发的病程，由于累及部位广泛，反复发作后可最终致残，甚至致死。临床表现多样，常见症状包括视力下降、复视、肢体感觉障碍、肢体运动障碍、共济失调、膀胱或直肠功能障碍等。根据病程临床分为4型：复发缓解型（RRMS）、继发进展型（SPMS）、原发进展型（PPMS）和进展复发型（PRMS）。

二、现有治疗手段

多发性硬化是全球除车祸外导致青年人残障的第二大原因。该病目前没有根治手段，药物少、治疗费用高昂，主要治疗方法有急性期大剂量激素冲击治疗，缓解期疾病修饰治疗（disease-modifying therapy，DMT）。作为中枢神经系统罕见病，发病反复无常，给患者及家人带来各方面沉重的负担。世界范围内，目前有18种治疗多发性硬化药物可用，且小分子、多肽、单抗等药物均有分布，但是国内可用药物只有两种（口服特立氟胺和注射用重组人β-1b干扰素），并且31%患者由于药费太贵而选择放弃治疗。庆幸的是全球对于该罕见病的药物开发，热度较高。

三、MS《罕见病诊疗指南》（2019）推荐药物

我国发布的2019版《罕见病诊疗指南》所给出的多发性硬化症治疗方案有：1）急性期治疗；2）疾病修正治疗；3）综合治疗；4）并发症治疗。与药物最新进展相关的为“疾病修正治疗”。

所谓“疾病修正治疗”（DMT），是以控制疾病进展为主要目标，推荐使用DMT药物长期进行治疗。2019版《罕见病诊疗指南》推荐国际上的13种药物，如干扰素（注射）、醋酸格列默（注射）、芬戈莫德（口服）、特立氟胺（口服）、富马酸二甲酯（口服）、那他珠单抗（注射）、阿伦单抗（注射）、奥瑞珠单抗（注射）、米托蒽醌（注射）等。

四、增量市场需求

在美国有32.5万多发硬化症（MS，Multiple Sclerosis）病人在接受治疗，其中75%为复发缓解型多发性硬化症（RRMS）；每年有1.5万新发患者。

多发性硬化是发生在中枢神经系统自身免疫疾病，俗称“渐冻人症”，主要发病年龄为20-40岁中青壮年群体。女性患者的人数约为男性的1.5-2倍。MS患者在美国约100万人，全世界约230万人，发病率约为0.03%。大约一半以上的MS病人最终会发展为进行性疾病，表现为导致运动，视觉和认知功能障碍和残疾。

欧美国家患病率比亚洲人群高。亚洲的发病率约为3/100000-5/100000，由于缺乏大规模流行病学资料，我国由此估算约有超过3万名患者（参考亚洲地区日本，韩国发病率），83%为复发缓解型。期待在不久的将来，出现更确切的数字。2018年5月，多发性硬化被纳入我国《第一批罕见病目录》。

虽然属于罕见病一种，但是相较于大多数罕见病而言，世界范围内，药企对多发性硬化药物研发比较积极，多发性硬化药物一直在药物市场中占据重要地位，数据显示，预计2022年，多发性硬化药物市场将会扩容到230亿美元。

五、全球MS药物市场竞争格局

目前已上市药物28项、注册阶段14项、注册前阶段4项、临床III期24项，其中百健（Biogen）旗下拥有MS上市药物最多，有6款，主要上市产品数量分布如图4所示。其中，单克隆抗体在多发硬化症治疗中，相比小分子口服药而言，患者对其顺应性打了不小的折扣，而严重不良反应、昂贵的费用也是市场增长的瓶颈。

                         图4：MS药物获批情况（来源：https://www.iyiou.com/p/120852.html）

2018-2019年期间，全球MS药物市场销售额集中，百健（Biogen）、Novartis（诺华）、罗氏（Roche）、赛诺菲（Sanofi）等龙头企业占较大市场份额，具体见表1。

                 表1：2018—2019年期间，全球MS主要上市药物市场销售额（单位：百万美元）

                                      （来源： https://www.iyiou.com/p/120852.html ）

另外，默克雪诺兰（MerckSerono）的干扰素β-1a（Interferon beta-1a）和克拉屈滨（Cladribine）、梯瓦制药（TEVA）的醋酸格拉替雷(Glatiramer acetate)、拜耳的干扰素β-1b（Interferon beta-1b）等均占有不错的市场份额。

参照目前已上市和处于临床II期、III期的药物，总结出针对多发性硬化的药物开发策略主要分为三种：新型免疫调节剂、靶向S1PR的调节剂和神经修复剂。

1.  新型免疫调节剂（上市）

1) Diroximelfumarate

原研企业：由Alkermes研发，百健负责全球开发和商业化

靶点：一种核转录因子的激活红细胞2相关因子（Nrf2）活化剂

适应症：成人多发性硬化症

产品特点：是富马酸单甲酯的前药，采用了Alkermes的口服控释技术，可以降低富马酸单甲酯药物引起的胃肠道刺激。该品种的剂型为缓释胶囊，口服，使用前需进行血液检查，Diroximel fumarate是百健的富马酸二甲酯的升级版，具有更好的有效性和安全性。2019年11月22日，Diroximel fumarate正式在美国上市，这将有助于进一步提升百健对MS药物市场的占有率

仿制情况：国内尚未对于该品种进口及仿制

2)   奥瑞珠单抗（Ocrelizumab）

原研企业：由百健和基因泰克（被罗氏收购）

靶点: 选择性靶向CD20+ B细胞

机制: 能结合B细胞及其前体细胞表面的CD20，诱发抗体依赖的细胞毒作用和补体介导的细胞毒作用。可缓解其所介导的髓鞘和轴突的损伤

适应症: 复发或原发进行性多发性硬化症

产品特点：相较于传统的免疫调节剂IFNβ1a，在III期研究中（OPERA

I和OPERAII）复发率降低了47%，显示出很好的疗效。2017年3月获FDA批注上市，目前由罗氏负责开发和全球商业化，并已在加拿大、澳大利亚、墨西哥、阿根廷等多国获批。静脉滴注，每6个月给药1次。是首个获批可以治疗两种类型多发性硬化症的药物，是目前为止最长效的MS治疗药物

仿制情况：2020年1月，辉瑞宣布在美国市场推出Ruxience（rituximab-pvvr）利妥昔单抗 是罗氏原研Rituxan（美罗华）的生物类似药，批发采购成本较罗氏原研药低22-25%，国内上海罗氏已对该品种进行注册申报，其他企业尚未在国内进行仿制注册申报。

3）富马酸二甲酯（Dimethyl Fumarate）

原研企业：瑞士富马法姆股份公司(Fumapharm), 2006 年被百健收购

靶点：Nrf2通路

机制: 激活Nrf2通路，诱导中枢神经系统细胞中的直接细胞保护应答，对抗引起神经元和CNS髓鞘发生炎性反应和损伤的氧化应激反应, 通过消炎及调节免疫系统，以减少神经髓鞘质受损

适应症：复发缓解型多发性硬化症患者；银屑病

产品特点：关键的Ⅲ期临床试验显示富马酸二甲酯可使年复发率降低53%，残疾进程缩减38%，2013年获FDA批准上市，是一线口服治疗药物，每日口服两次.也一直是百健MS领域的重磅药物。最常见的副作用包括潮红、恶心、呕吐、腹泻和淋巴细胞减少, 曾有个别案例报道在服用该药后引起了「进行性多病灶脑白质病」(简称PML)，但属稀有不良事件。2013年4月上市以来。2019年9月，欧洲多发性硬化治疗和研究委员会(ECTRIMS)第35届大会上，百健公布的Phase 3 EVOLVE-MS-1 试验数据确证了富马酸二甲酯对于MS超过10年的长效缓解作用

销售情况：2016~2018年的3年平均销售额在40亿美元左右

仿制情况：国内对于该品种的仿制，相关的企业有艾昆纬医药、江西青峰、上海汇伦、力品药业、成都百裕、北京福瑞康、杭州和泽、济南百诺、江苏豪森等

4) 特立氟胺 （Teriflunomide(Aubagio)：中国首个获批）

原研企业：赛诺菲

靶点：嘧啶合成酶抑制剂和免疫调节剂

机制：主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶阻止淋巴细胞中嘧啶的合成, 可减低炎症及免疫细胞的作用，以降低免疫细胞攻击神经纤维而造成损伤

产品特点：商品名为 Aubagio/奥巴捷, 口服药，每日口服一次，有利于提高患者的依从性。2012年9月获FDA批准上市，Ⅲ期临床试验显示，可使RRMS复发率降低30%。副作用包括淋巴细胞减少、肝酶升高、高血压、腹泻、恶心、呕吐、脱发、周围神经病变和急性肾衰竭, 有可能会影响胎儿健康。男女患者服用「特立氟胺」期间，必须采取有效避孕措施。2018年获批进入国内市场，是目前中国获批的首个治疗多发性硬化的口服剂型疾病修正治疗药物，从获批到上市只用了短短58日，创下了国内罕见病药物上市速度之最

销售情况：2016~2018年的3年平均销售额＞15亿美元左右。 2019年全球销售额达18.79百万欧元（约20亿美元）。据Insight数据库，一盒奥巴捷（14mg/28片）的价格为11787.4元

仿制情况：国内对于该品种的仿制，相关的企业共9家，有欣凯医药、科贝源生物医药、北京科莱博医药、北京福瑞康正、盛世泰科生物、山东创新、北京阳光等，其中6家企业已被批准临床（详见表2），而且这6家企业均是按3.1类新药申请的临床试验

                                             表2：国内批准临床特立氟胺仿制药的公司产品

2020年3月5日，南京海纳制药和盛世泰科联合申报的4类仿制药「特立氟胺片」的上市申请获CDE承办，成为目前国内首个提交特立氟胺仿制药上市申请的企业。 见表3：

                                          表3：国内批准上市申请的特立氟胺仿制药的公司产品

5) 那他珠单抗（Natalizumab(TYSABRI)）BIIB091

原研企业：Elan和Biogen Idec公司

靶点：对抗4整联蛋白(4 integrins)

机制：属重组整合素单克隆抗体，能阻止激活的T淋巴细胞通过血脑屏障

适应症：早期多发性硬化，克罗恩病和类风湿性关节炎

产品特点：2004年获FDA批准上市。是治疗MS的第一个选择性免疫调整剂。为静脉注射给药，1次/4周，关键的临床试验显示那他珠单抗对临床复发疗效显著，复发率可降低68% ，由于发生罕见“进行性多灶性白质脑病”而撤市。2006年6月在疾病治疗的迫切需求下，FDA同意其在风险最小化计划即TOUCH方案下重新上市

仿制情况：国内尚无对于该品种的进口及仿制。国外2019年9月3日Polpharma Biologics宣布与Sandoz AG就处于三期临床开发阶段的那他珠单抗生物仿制药达成全球商业化协议，协议称Polpharma Biologics将负责开发、制造和供应合作的生物仿制药

销售额：2016~2018年的3年平均销售额在20亿美元左右

6) 阿仑单抗（Alemtuzumab）

原研企业：赛诺菲&拜耳

靶点：CD52

机制：针对单核细胞和淋巴细胞表面CD52的单克隆抗体，1个疗程治疗可耗竭T、B和NK细胞，尤其是CD4＋T细胞

适应症：对两种或更多种多发性硬化症药物没有充分响应的患者

产品特点： 2001年5月获FDA批准上市，是一种注射剂药物，原是治疗某些白血病的药物。在2014年被墨西哥授予了MS孤儿药资格。两项Ⅲ期临床研究证实了阿仑单抗的有效性，与干扰素相比，年复发率降低55%，残疾进展率相似，但阿仑单抗有严重的不良反应，特别是继发性自身免疫性疾病。但2019年，欧洲药品管理局的药物警戒风险评估委员会建议限制阿仑单抗应在成人MS中使用，未来可能会带来不利影响

销售情况：2016~2018年的3年平均销售额在5亿美元左右

仿制情况：国内尚无对于该品种的进口及仿制

7)  达利珠单抗（Daclizumab(ZINBRYTA)）

原研企业：百健和艾伯维公司联合开发

靶点：CD25

机制：一种针对免疫细胞表面表达的CD25分子的单克隆抗体，作用机制尚不完全清楚，其中一个重要的机制是通过调节性CD56自然杀伤细胞的显著扩增而发挥作用

适应症：复发型多发性硬化症（RRMS）

产品情况：1997年获FDA批准上市，长效皮下注射剂。每月注射一次。Ⅲ期研究显示，与干扰素相比，年复发率降低45%，次要终点包括未复发的患者比例相对下降41%和新扩大的T2高信号病变降低54%，显著改善头颅MRI的指标。常见严重不良事件包括严重感染、严重皮肤事件以及肝功能异常。该产品已由多地撤市。

仿制情况：国内尚无对于该品种的进口及仿制。

8)  醋酸格拉默（醋酸格拉替雷-Glatirameracetate acetate (Copaxone)）

原研企业：梯瓦制药(TEVA)

靶点：人工合成的髓鞘碱性蛋白的类似物

机制：可能的作用机制在于使Ｔ细胞由TH1表型向TH2表型转化，从而促进抗炎性细胞因子的产生，诱导髓鞘反应性T细胞的免疫耐受适应症：多发性硬化症产品特点：1996年12月获美国FDA批准上市，2015年9月获日本PMDA批准上市。Ⅲ期临床研究显示，醋酸格拉替雷每周3次治疗12个月后与安慰剂相比年复发率降低34%，新增T2病灶以及钆增强病灶数量也显著减少

销售情况：2016~2018年的3年平均销售额在35亿美元左右

仿制情况：国内尚无对于该品种的进口及仿制

9) 拉喹莫德（Laquinimod，Nerventra）

原研企业：Active Biotech和Teva

靶点：免疫调节剂适应症：复发缓解型多发性硬化症产品情况：2011年，Teva宣布其涉及拉喹莫德的临床试验失败了，无法显着降低安慰剂以外患者的MS复发。但是，上述III期试验的最终结果证明，复发性多发性硬化症患者每天口服一次口服拉喹莫德可减慢残疾的进展并降低复发率。2013年5月7日，拉喹莫德（Laquinimod）被俄罗斯卫生部批准，用于复发缓解型多发性硬化症（RRMS）的治疗。拉喹莫德是Active Biotech失败的实验性免疫调节剂 Roquinimex（Linomide）的继承者

10)  克拉屈滨片 (Cladribine Tablet) 首个短程口服药

原研企业：德国默克（Merck KGaA）

靶点：淋巴细胞（T/B）

机制：基于一种选择性免疫重建疗法，选择性和周期性靶向被认为是复发型多发性硬化症（RMS）病理过程中不可或缺的淋巴细胞，如T淋巴细胞(CD4+/CD8+)及B淋巴细胞(CD19+)，重建患者体内正常的淋巴细胞。该药的活性药物成分cladribine是一种嘌呤类似物，这是一种靶向淋巴细胞的合成化疗药物，可以选择性抑制免疫系统。该药在化学结构上模仿了腺苷，从而抑制腺苷脱氨酶，干扰了细胞合成DNA的能力

适应症：复发缓解型多发性硬化症（RRMS）和活动性继发进展型多发性硬化症（SPMS）

产品情况：于2017年8月在欧盟获批治疗RMS，目前已在50多个国家获得批准。是首个也是唯一一个获FDA批准、在2年内最多口服20天即可提供2年疗效的口服多发性硬化症（MS）药物是，患者每年仅需服用两个治疗周，相隔一个月（每年最多十天用药），根据欧洲药品管理局2017年通过的药品标签显示，在前两年的治疗完成后，患者在第三和第四年不再需要服用克拉屈滨片（第四年之后的重新治疗尚未被研究）。有可能出现的不良反应之一为增加带状疱疹出现率，所以服用前患者应先注射带状疱疹疫苗。另外，此药可能破坏机体免疫力，在开始服药之前，患者必须排除HIV感染、结核病和肝炎。克拉屈滨片在多发性硬化临床研究中暂无进行性多灶性白质脑病）病例个案。

11) 盐酸米托蒽醌（Mitoxantrone hydrochloride）

原研企业：

机制：通过与DNA分子结合，抑制核酸合成而导致细胞死亡从而起到免疫调节作用

适应症：复发-缓解型MS、继发进展型、原发进展型及进展复发型MS

产品特点：2000年FDA批准上市，一种抗肿瘤药。减少复发-缓解型MS的发作次数并减轻致残程度。但临床多用于治疗继发进展型、原发进展型及进展复发型MS，能延缓上述类型MS神经功能障碍的进展。少数患者可能出现心悸、早搏及心电图异常，具有一定的心脏毒。商业品牌包括恒恩 (注射用盐酸米托蒽醌) ￥66.00（5mg）和米西宁 (盐酸米托蒽醌注射液)（5ml:5mg）

仿制情况：国内对于该品种的仿制，相关的企业有石药集团、沈阳药大药业、广东岭南、保定三九济世、山西普德、山西亚宝、天津太河、菏泽睿鹰、海南豪创、南京东捷、山东罗欣、重庆凯琳、扬州奥赛康、苏州立达等。

2. 新型免疫调节剂（在研）

1) SAR442168

2020年4月23日，赛诺菲（Sanofi）宣布，公司在研的口服/脑渗透性的BTK抑制剂SAR442168，在治疗复发型多发性硬化（MS，Multiple Sclerosis）患者的2b期临床试验中达到主要和次要临床终点。接受SAR442168治疗的患者，通过磁共振成像（MRI）测量的多发硬化症相关疾病活动被显著降低。

SAR442168有望成为靶向MS患者脑损伤起源的首款改变疾病进程疗法。赛诺菲预计将启动四项治疗针对复发型和进展型MS患者的3期临床试验。

此前在2017年赛诺菲从Principia

Biopharma的获得SAR442168（PRN2246）全球开发和商业化权利：其中4000万美元的首付款，后续的里程碑付款及产品销售分成等总计高达7.65亿美元。

本项2b期临床研究是一项为期12周，随机，双盲，安慰剂对照的剂量爬坡试验。结果显示，治疗12周后，接受SAR442168治疗的患者大脑中通过磁共振成像（MRI）测量的MS相关疾病活动被显著降低。与对照组相比，接受SAR442168治疗d额患者大脑中新增和增大的Gd-T1（gadolinium-enhancing

T1）病变数量减少85%，达到试验的主要终点。新增和增大的T2（new or enlarging T2 hyperintense lesions）病变数量相对减少89%，达到试验的次要终点。

2)  Ofatumumab(OMB157)

正在等待批准的有诺华的Ofatumumab(OMB157)（全人源化CD20单抗）

3.  靶向S1PR调节剂（上市）

1)   芬戈莫德（Fingolimod，FTY720）

原研企业：诺华(Novartis)/日本三菱(Mitsubishi)

靶点：靶向S1PR

机制：芬戈莫德是一种前药，属于氨基醇类化合物，是鞘氨醇激酶2 (SPHK2)的底物，通过与细胞表面的S1PR结合，使受体进一步内陷和降解，可阻止淋巴从淋巴结中离开，阻止淋巴细胞到达炎性损害位置,从而减少对自身神经系统的损害，以此减少疾病复发

适应症：多发性硬化症(MS)

产品特点：2010年获FDA批准上市，是全球首个鞘氨醇-1-磷酸盐受体调节剂和口服给药的新型免疫抑制剂（First-in-class药物）, 每日口服一次。Ⅲ期临床研究结果显示，与干扰素相比，芬戈莫德可显著降低RRMS的年复发率和残疾进展，复发率可降低近50%。不良反应包括淋巴细胞减少、病毒感染、头痛、心动过缓和胃肠道症状，禁用于存在心血管病风险的患者

销售情况：2016~2018年的3年平均销售额在30亿美元左右。直至2018年猛增至33.41亿美元，成为MS全球市场销售排名第二的重磅药物。据诺华财报，2019年芬戈莫德全球销售额为32.23亿美元

仿制情况：国内对于该品种的仿制，相关的企业有浙江华海、东阳光、军科院毒物所、成都百裕、山东创新、江苏豪森、北京福瑞康正、南京华威等

2020年4月1日，CDE官网显示，东阳光药业盐酸芬戈莫德胶囊拟纳入优先审评，纳入理由为“同一生产线生产，已于2019年在美国上市，申请国内上市”。盐酸芬戈莫德胶囊为第一批临床急需境外新药。纳入优先审评后，东阳光药将加速拿下盐酸芬戈莫德胶囊国内首仿，详细信息如表4所。

                                             表4东阳光药业的盐酸芬戈莫德胶囊的审评情况

2) 西尼莫德(Siponimod，Gilenya)

原研企业：由诺华研发

靶点：一种鞘氨醇-1-磷酸受体（SIPR）调节剂

机制：能选择性地与SIPR1和SIPR5结合，可阻止淋巴细胞离开淋巴结，从而阻止其进入中枢神经系统

适应症：用于治疗复发型多发性硬化症成人患者的治疗，包括临床孤立综合征、复发缓解型多发性硬化症和活动性继发进展型多发性硬化症

产品特点：2019年3月获FDA批准上市，口服片剂。鉴于芬戈莫德不良反应，诺华研发出了第二代MS药物西尼莫德（Siponimod），它是新一代选择性S1PR调节剂，并且2019年2月已被我国CDE纳入优先评审名单西尼莫德已在中国递交上市申请。

销售情况: 2019年全球销售额为2千6百万美元

仿制情况：国内北京诺华已对该品种进行注册申报，其他企业尚未在国内进行仿制注册申报

3)  Ozanimod（商品名Zeposia®）

原研企业：百时美施贵宝

靶点：鞘氨醇-1-磷酸酯受体1和受体5（S1PR1/S1PR5）调节剂

机制：选择性与S1P1结合被认为能抑制活化淋巴细胞的特定子集迁移至炎症部位，减少可导致抗炎活性的循环T和B淋巴细胞水平，缓解免疫系统对神经髓鞘的攻击，并仍可维持免疫监视。Ozanimod选择性与S1P5结合被认为可激活中枢神经系统（CNS）内的特定细胞，这有可能增强髓鞘的再生，并预防突触缺陷，最终可以防止神经损伤

适应症：复发性多发性硬化症（RMS），包括临床孤立综合征（CISI）、复发缓解型疾病（RRMS）和活动性继发进展型疾病（SPMS）

销售情况：EvaluatePharma采用净现值法（NPV）对Ozanimod的市场潜力进行了评估，得出该重磅药物的NPV为44亿美元。但S1P1的首创药物，2017年销售30亿美元的重磅药Fingolimod专利马上要到期。EvaluatePharma采用净现值法（NPV）对Ozanimod的市场潜力进行了评估，得出该重磅药物的NPV为44亿美元。Ozanimod上市后将会占据多少市场份额值得期待

4.  靶向S1PR调节剂（在研）

截止至2020年3月31日，经查询药渡数据库，目前共有17款靶向S1PRs的在研药物，其中治疗MS的新药有8款（包括上市和研发进行中药物），除了已获批上市的Fingolimod、Siponimod和Ozanimod，在研药物包括Ponesimod（NDA，强生）、Amiselimod（临床II期，田边三菱制药, 百健）、CBP-307（临床II期，苏州康乃德）、Ozanimod metabolites（临床I期，新基）、ABT-413（临床I期，艾伯维）、BMS-520（临床I期，百时美施贵宝）、BMS-542（临床I期，百时美施贵宝）。

                                                   图5. 靶向S1PR调节剂的在研管线梳理

                                    来源：https://med.sina.com/article_detail_103_2_80008.html

5.  神经修复

 神经修复是靶向免疫反应之外的新思路，具有改善致残病症的潜力。神经修复剂直接靶向调控髓鞘生成的信号蛋白，促进髓鞘再生，起到保护作用。目前在研药物主要集中在临床Ⅱ期，其中百健在研药物Opocinumab可以靶向抑制髓鞘生成的膜蛋白LINGO-1，增强轴突髓鞘再生；Clene纳米医学在研药物CNM AU8是纳米晶体金颗粒悬液，可增强细胞的生物力量，从而促进受损轴突的髓鞘再生,部分神经修复MS研发情况如图6所示。

                                                      图6. 靶向神经修的复部分药物研究进展

                                                 来源： https://www.iyiou.com/p/120852.html

6.  干扰素系列

当前仍为MS首选药物，目前有多种干扰素制剂，均可使RRMS患者的复发率降低约1/3。而后经EMA和FDA批准上市的聚乙二醇干扰素，可明显改善干扰素的药代动力学和药效动力学，给药频率减少为1次/2周，并维持干扰素的有效性和安全性。

1)  β-干扰素-1a（interferon-β-1a，IFN-β-a）

β-干扰素-1a 是一种细胞因子干扰素用于治疗家族多发性硬化（MS）。有声称干扰素可使MS复发率降低约18-38％，声称干扰素如果提早开始并在疾病期间持续下去，可能会减慢疾病的进展。尚未证明干扰素β会减慢残疾的进展。干扰素不能治愈MS，尚无已知的治愈方法。以下为3种品牌的β-干扰素-1a：

a) Avonex ：

1996年在美国和1997年在欧洲获得批准，并在全球80多个国家注 册。它是美国最早治疗MS的干扰素，约占整个市场的40％，在欧洲，约占整个市 场的30％。它是由Biogen 生物技术公司生产的，最初根据美国的《孤儿药法案》 受到竞争保护。Avonex以三种配方出售：需要复原的冻干粉末，预混合的液体注射器套件和一支笔；通过肌肉注射每周一次。

b)   Rebif（利比）：

是一种疾病改良药物（DMD），用于在临床分离的综合征 以及复发型多发性硬化症的情况下治疗多发性硬化症，与人体产生的干扰素β蛋白 相似。根据《孤儿药法案》的规定，是由默克雪兰诺公司和辉瑞公司在美国共同销 售的。

• 1998年在欧洲获得批准

• 2002年在美国获得批准

• 2005年在中国获批，目前售价660元（22μg(6MIU)/预充式/支）

此后，它已在包括加拿大和澳大利亚在内的全球90多个国家/地区获得批准。2016 年1月起，EMD Serono在美国就拥有Rebif的独家权利。Rebif 每周通过皮下注射 给药3次，并且可以在室温下保存长达30天。

c)  CinnoVex ：

伊朗以生物类似药产。以冻干粉形式并与注射用蒸馏水一起出售。Cinnovex是由Fraunhofer研究所与CinnaGen合作开发的，并且是 Fraunhofer实验室中首个被批准用作生物仿制药/生物类似药物的治疗性蛋白质。 有数项临床研究证明CinnoVex和Avonex的相似性。目前，德国不伦瑞克的 Vakzine Projekt

Management（VPM）GmbH正在研究一种水溶性更高的变体。

d)  注射用重组人干扰素α1b(赛若金)：

50μg/支 ￥71人民币

2)  β-干扰素-1b（interferon-β-1b，IFN-β-b）

干扰素β-1b是干扰素家族中的一种细胞因子，用于治疗多发性硬化症（MS）的复发缓 解型和继发性进展型。被批准在第一次MS发作后使用。密切相关的是β-干扰素-1a ，也 用于MS，其药物特性非常相似。商业品牌包括：

a)   Betaferon / Betaseron（Bayer/拜尔收购先灵公司后获得）

b)   Extavia（诺华制药2009年推出）

c)   爱维治 (注射用重组人干扰素β-1b)

d)  倍泰龙（注射用重组人干扰素β-1b）德国Boehringer Ingelheim Pharma GmbH andCo.KG，中国售价￥2950.00（0.3mg*5支）

国内布局情况：

国内与干扰素研发相关，并获得批产的企业有北京凯因科技、厦门特宝生物、北京三元基因、深圳海王英特龙、长春生物、长春长生、北京瑞得合通、海南通用同盟、哈药集团生物、沈阳三生制药等。

7. 其他

1)   达伐吡啶（Dalfampridine，Ampyra®）

原研企业：Acorda Therapeutics, Inc

靶点: 钾离子通道

机制：一种广谱钾通道阻滞剂，其作用机制尚未完全阐明，主要通过阻断钾离子通道，延长动作电位，增加神经肌肉接头处的神经递质释放，可帮助MS患者改善行走方式

适应症：多发性硬化症

产品特点：2000年获FDA批准上市，临床用于治疗MS。在临床试验中表明以达伐吡啶治疗的MS患者的步行速度比接受安慰剂患者的步行速度更快。为口服缓释片，每片含有10mg达伐吡啶，推荐剂量为每次10mg，每日2次(中间间隔12小时)，随餐或空腹服用均可。2018年该药被纳入第一批临床急需境外新药名单。

销售情况：2016~2018年的3年平均销售额在6亿美元左右

仿制情况：国内已有进口注册申报，2020年 4月1日，国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示显示，安若维他药业泰州有限公司达伐吡啶缓释片上市申请被拟纳入优先审评审批。但尚无国内企业对其进行仿制

                                            表7.安若维他达伐吡啶缓释片仿制药的受理情况

2) 盐酸替扎尼定(Tizanidine Hydrochloride)

原研企业：Acorda Therapeutics, Inc

靶点：α2-肾上腺素能受体激动剂

机制：特异性激活NE下行通路上的α2受体，抑制亢进的去甲肾上腺素递质的释放

适应症：肌肉痉挛和强直性多发性硬化症。同时起到缓解肌肉紧张、抑制痛觉敏化和胃酸分泌三重作用，是TTH等头痛疾病的治疗新选择

产品情况：1996年3月获PMDA批准上市，1996年11月获FDA批准上市。是美国FDA批准的唯一具有肌松作用的一种中枢性α2-肾上腺素能受体激动剂

仿制情况：国内对于该品种的仿制，相关的企业有四川科瑞德、四川科伦、常州亚邦、重庆凯琳、天津药物研究院、沈阳华泰药物、重庆普惠药物等。

六、国内创新型代表性药物在研情况

国内对于多发性硬化症适应症的创新药物开发，主要有3个品种，分别为和记黄埔的HMPL-523（靶向脾酪氨酸激酶）、苏州康乃德（S1P1，VS芬戈莫德）和百奥泰生物（单抗药物），详情如下。

1.   HMPL-523

由和记黄埔医药研发，有潜力成为全球首创的靶向脾酪氨酸激酶（Syk）的口服抑制剂，临床主要针对B细胞淋巴瘤以及T细胞淋巴瘤、风湿性关节炎，红斑狼疮和多发性硬化、和特发性血小板减少性紫癜等。2015年7月，原料和制剂在中国提交的临床申请获得CDE受理；2016年6月，在美国提交IND申请，并于2018年6月获得批准；当前最高处于临床II期阶段，适应症为非霍奇金淋巴瘤。

2.   CBP-307

开发公司为苏州康乃德生物医药有限公司，是以鞘氨醇-1-磷酸盐受体（S1P1）为靶点的新型口服自身免疫疾病新药，相比于第1代S1P1调节剂芬格莫德，CBP-307对S1P1受体有更好的选择性，大量的临床前研究表明CBP-307既在自身免疫疾病动物模型上表现很好的抑制病症效果、同时兼顾安全性和耐受性。2016年5月，由康乃德生物医药和苏州康乃德生物医药共同申报中国化药1.1类临床研究，当前临床已拟用于多个适应症，涵盖复发缓解型多发性硬化症；但当前最高状态处于II期临床的适应症为克罗恩病。

3. BAT-4306F

百奥泰生物开发的BAT-4306F，为重组Fc糖基化修饰抗CD20人源化单克隆抗体，是一种Fc糖基化修饰的IgG1类人鼠嵌合单克隆抗体，经糖基化修饰，具有明显的ADCC增强效应。该药主要用于治疗非霍奇金淋巴瘤，但临床适应症的选择也纳入了多发性硬化症。2017年8月，由百奥泰生物在中国递交的新药临床试验（IND）申请（治疗用生物制品1类）获CDE受理，2018年10月，BAT4306F治疗复发/难治CD20阳性B细胞性非霍奇金淋巴瘤的Ⅰ期临床试验在中国完成首例受试者入组。