NATURE | 有效组合药物对抗乳腺癌、结肠癌和胰腺癌细胞

原创 榴莲不酥 图灵基因 

收录于话题#前沿分子生物学机制

撰文：榴莲不酥

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亮点：

1. 评估了2025种临床相关的两种药物组合的效力和功效，生成了一个包含125种分子特征的乳腺癌、结直肠癌和胰腺癌细胞系的数据集。

2. 药物之间的协同作用是罕见的，并且高度依赖于环境，靶向药物的组合最有可能是协同作用的。

3. 确定了不同分子亚群中临床相关的有效药物组合，是指导合理努力开发组合药物治疗的资源。

2022年2月23日，在Nature杂志上发表了一篇名为“Effective drug combinations in breast, colon and pancreatic cancer cells”的文章，其重点介绍了两组药物组合对乳腺癌、结直肠癌和胰腺癌治疗的效力和功效，并确定了有效的药物组合是治疗临床癌症患者的关键。

抗癌药物的组合可以克服耐药性并提供新的治疗方法，可能的药物组合的数量大大超过了临床测试的数量。努力系统地识别活性组合以及它们最有效的组织和分子环境可以加速联合治疗的发展。因此，为了系统地识别活性药物组合，研究团队使用癌症药物敏感性基因组学（GDSC）细胞系筛选平台来测量2025种成对药物组合在125个细胞系中的作用，包括乳腺癌、结直肠癌和胰腺癌。此外，通过对121个泛组织组合进行降维，发现组织中有适度的细胞系混合，表明组织对组合反应有一定的影响，但其本身并不是变化的主要驱动因素。通过ΔIC50对所有组织特异性和泛组织组合进行聚类，观察到组合分为三个主要组：（1）广泛活性，（2）最低活性，（3）可变活性。图1：大规模联合用药筛查。

研究发现，108259个组合细胞系对中有5.2%显示出协同作用，胰腺的比率最高，然后是结肠和乳腺。在高锚浓度和低锚浓度下仅观察到27.5%的协同组合-细胞系对，表明在特定浓度范围内检测到协同作用，并指出聚合来自两种锚浓度的协同调用的效用。54.9%的协同测量影响疗效或效力，而45.1%影响两者，表明这两个指标描述了互补反应。与Bcl-2抑制剂协同的靶向药物大多是组织特异性的。Bcl-2抑制剂与Aurora A抑制剂和ZM447439进行了测试，在验证筛选中具有可重复的协同作用。值得注意的是，在所有PAM50亚型中，至少2/3的Bcl-2抑制剂-AURKi组合经常观察到协同作用。这些数据支持使用组合抑制癌症中抗凋亡适应的持续努力，但表明在确定的癌症类型中，与特定靶向药物配对最有可能是有效的。

对于涉及两种靶向化合物的的组合，研究团队计算了药物目标节点之间的最短有限网络距离，发现目标在彼此相距一到两个节点之间的组合产生最大的协同作用，这表明存在最佳平均目标距离以产生协同作用。为了进一步了解靶向-靶向药物组合如何在通路水平上发挥作用，我们根据每种药物的标称治疗靶点，按组织将组合分组为独特的策划通路对。18%的通路对在至少一个组织中的协同作用显著富集。5个通路对在所有三种组织中都具有协同作用。

总体而言，研究团队发现基于互补效力和疗效指标的药物协同作用很少见，但对于组合的子集来说很常见。协同作用最常增强弱到适度的单剂药物反应，目标化合物组合的反应率最高。含有凋亡调节剂Bcl-2抑制剂的组合显示出高协同率。图2：协同作用是罕见的并且高度依赖于环境。

分子特征和药物反应之间的关联，在此称为生物标志物，可提供对决定药物治疗反应的细胞行为的洞察，并可为治疗的临床开发提供信息。我们使用GDSC Tools15来识别组合（ΔIC50、ΔEmax和组合Emax）和单剂（IC50）反应的多组学生物标志物。研究确定了4798个显著的联合反应生物标志物，其中18.4%、15.8%和65.7%分别与效力、功效和组合活性相关。

考虑到具有三个以上协同细胞系的组合组织对，研究发现24.8%具有至少一种相关的ΔEmax或ΔIC50生物标志物。重要的是，其中与组合反应相关的识别特征与协同作用密切相关。同样，在泛组织环境中，KRAS突变与对曲美替尼（MEK1/2抑制剂）和MK-2206（AKT1/2抑制剂）的敏感性显著相关，且74%的协同细胞系是KRAS突变体。

总之，研究团队综合分析确定了药物组合反应生物标志物，包括许多协同组合，可用于临床前和临床随访中的患者分层。在信号网络的背景下，组合生物标志物比单一药物更可能是由组合药物活性产生的新兴特性。图3：结合多组学特征的生物标志物管道可以识别特定环境的关联。

研究团队利用细胞系的数量和分子多样性来研究在三个临床需求未得到满足的人群中筛选的组合的协同率、生物标志物和临床试验：基底样乳腺癌患者(n=22)、MSS结肠癌患者(n=31）或KRAS突变结肠癌（n=25）。然后比较了这些群体中的每一个与来自同一组织的其他细胞系的组合协同率，并确定了11种组合与临床试验上的匹配试验，用于基底样乳腺癌或MSS结肠癌。

研究团队接下来将喜树碱与六种具有不同选择性的CHEK1/2抑制剂组合。CHEK1选择性抑制剂SAR-020106和CHEK1抑制剂在4个细胞系中与喜树碱联合使用后，在效力和功效方面产生了很大变化，而CHEK2选择性抑制剂CCT-241533没有。此外，在集落形成测定中，将低浓度的SN-38与CHEK1抑制剂结合使用比单独使用任何一种药物或结合使用SN-38时导致更少的集落和增加的细胞死亡。SN-38+CHEK1抑制剂的细胞死亡效应超过了许多结肠细胞系的附加反应。组合效应的范围从小于加性到强效增强，所有MSS和大多数KRAS-TP53双突变细胞系至少显示出加性反应。这些数据验证了TOP1和CHEK1联合抑制在MSS和KRAS-TP53双突变结肠癌细胞中是一种有效的组合，并证明了对此处确定的其他协同药物组合进行随访的潜力。图4：未满足临床需求的人群以及伊立替康和 CHEK1 抑制剂联合治疗的验证。

研究团队表明，单剂活性较弱的药物，以及在蛋白质-蛋白质相互作用网络中被一两个节点隔开的药物最有可能产生协同相互作用，这可以改进未来筛选的设计。同样，该研究数据可以改进目前缺乏训练数据集的计算方法，以预测不同背景下的有效药物组合。总之，该研究提供的数据和分析是催化新发现的沃土，也是有效合理组合疗法的基础。

教授介绍

Mathew J. Garnett，桑格研究所教授，1999年获得理学学士学位，2005年获得博士学位。2009年加入桑格研究所，担任高级工作人员科学家，并于2014年被任命为教授。研究方向主要是分子细胞生物学、高通量化学和遗传筛选、癌症基因组学和抗癌疗法。他在癌细胞中开发了高通量的单药和联合药物敏感性筛选，以识别细胞的分子特征，这些特征可以预测药物反应，从而帮助开发新的抗癌疗法。这项工作正在进行中，但已经导致了新的假定的分子生物标记物的识别，有潜力改善癌症治疗，并有助于临床试验的启动。

参考文献

Jaaks P, Coker EA, Vis DJ, et al. Effective drugcombinations in breast, colon and pancreatic cancer cells. Nature. 2022 Feb 23.doi: 10.1038/s41586-022-04437-2. Epub ahead of print. PMID: 35197630.