中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组
《中国实用儿科杂志》编辑委员会
中国实用儿科杂志 2019 Vol.34（4）：256-264
关键词
儿童；慢性；湿性咳嗽；诊治；共识
UACS（upper airway cough syndrome）上气道咳嗽综合征
PBB（protract/persistent bacterial bronchitis）迁延性细菌性支气管炎
PCD（primary ciliary dyskinesia）原发性纤毛运动障碍
CF（cystic fibrosis）囊性纤维化
CSLD（chronic suppurative lung disease）慢性化脓性肺疾病
BE（bronchiectasis）支气管扩张
百日咳（pertussis，whooping cough）
慢性咳嗽是儿童最常见的就诊原因之一。
根据咳嗽性质可分为慢性干性咳嗽和慢性湿性咳嗽。
干性咳嗽即无痰或痰量甚少的咳嗽，湿性咳嗽即咳痰量多的咳嗽［1］，但年幼儿童湿性咳嗽常无法咯痰，而仅表现为喉间痰鸣。
准确的病因诊断是合理治疗的基础。慢性咳嗽病因复杂，具有较强的异质性。
而慢性干性咳嗽和慢性湿性咳嗽的病因构成也存在着差异，两者的分类判断对慢性咳嗽的病因诊断具有重要的指向价值。
近3年中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组，在“2009—2010年中国儿童慢性咳嗽病因构成比多中心研究”［2］的基础上，遵循《中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南（2013年修订）》［3］，对我国儿童慢性湿性咳嗽的病因构成做了初步的研究［4］，结果显示：前四位病因是上气道咳嗽综合征（upper airway cough syndrome，UACS）、哮喘合并UACS、哮喘合并感染、迁延性细菌性支气管炎（protract/persistent bacterial bronchitis，PBB）。为提高儿童慢性湿性咳嗽临床诊治的规范化，现推出《中国儿童慢性湿性咳嗽的诊断与治疗专家共识（2019年版）》，我们深知，对儿童慢性湿性咳嗽的研究还处起步阶段，还需在临床实践中不断修正和完善。
1 慢性湿性咳嗽的定义
持续咳嗽，并伴有咳痰或明显痰鸣音，病程＞4周。
2 发病机制
儿童慢性湿性咳嗽的主要病理机制为气道黏液高分泌及黏液清除障碍所致［5］。
2.1 黏液高分泌与慢性湿性咳嗽
各种原因导致的气道上皮损伤、 炎性细胞浸润及释放， 均可致杯状细胞增生、 黏液分泌增加， 黏液高分泌导致气道黏液滞留出现湿性咳嗽［6］。
黏蛋白（MUC）家族中MUC5AC和MUC5B是气道痰液中的主要MUC成分。
当呼吸道黏膜和肺泡受刺激（如感染、 哮喘等疾病）导致多种炎症因子、 中性粒细胞弹性蛋白酶等增加，促使MUC5AC表达增高及MUC5AC/MUC5B比例失调，杯状细胞分泌黏液增加［5］。
此外感染致气道上皮细胞损伤和黏液分泌，黏液潴留利于病原菌定植，进一步促发炎症，导致“恶性循环”［5］。
2.2 黏液清除障碍与慢性湿性咳嗽
气道黏液-纤毛清除功能是呼吸系统重要的防御机制之一［7］。
纤毛上皮细胞的主要功能是清除黏液，纤毛摆动清除黏液是一个循环往复的过程，通过纤毛的协调摆动，将气道中的黏液推进到口咽，咳出或被吞咽。
原发性纤毛运动障碍（primary ciliary dyskinesia，PCD）及呼吸道感染（病毒性、细菌性等）、空气污染等引起纤毛运动障碍，使得痰液排出减少，呼吸道痰量增加［8］；同时纤毛运动障碍还可导致上下呼吸道感染的反复发生，黏液分泌增加。
囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）患者的上皮细胞氯离子通道调节缺陷，呼吸道黏膜上皮的水、电解质跨膜转运障碍，改变了黏液流变学的特性，导致气道黏液渗透压增高而干黏稠、纤毛摆动受限，黏液潴留［9］。
支气管哮喘气道中多种炎症因子也可抑制纤毛摆动频率，导致黏液清除功能障碍。
此外，支气管扩张（bronchiectasis，BE）、气道畸形（如气管、支气管软化）等亦不利于黏液清除，气道分泌物潴留导致慢性湿性咳嗽［10］。
3 引起儿童慢性湿性咳嗽的常见疾病
引起1岁及以上儿童慢性湿性咳嗽的主要原因是UACS（上气道咳嗽综合症）。
而1岁以下儿童慢性湿性咳嗽的主要原因是PBB（迁延性细菌性支气管炎）［4］。
此外，哮喘合并UACS或感染、
BE（支气管扩张）症、
迁延性或慢性肺炎、
百日咳及类百日咳综合征、
气管支气管结核（tracheo-bronchial tuberculosis，TBTB）、
气管支气管异物等疾病也可以引起慢性湿性咳嗽。
3.1 UACS（上气道咳嗽综合症）
UACS是引起儿童湿性咳嗽主要原因之一。
曾描述为“鼻后滴漏”，即咳嗽有痰，咽后壁可见黏性分泌物附着。
主要的病因为变应性鼻炎、鼻－鼻窦炎、腺样体肥大等。
就诊时要详细询问儿童的病史包括：
咳嗽持续时间，咳嗽性质，
与体位改变或运动有无关系；
有无流涕、鼻堵，
夜间打鼾，张口呼吸，
喘息病史等。
3.1.1 临床表现
（1）咳嗽＞4周， 伴有白色泡沫稀痰或黄绿色脓痰；
（2）咳嗽以晨起、 夜间或体位变化时为甚；
（3）伴有鼻塞、 流涕、 打喷嚏、 鼻痒、 咽干、 头痛等症状， 或有咽后异物感和反复清咽等症状［3］。
3.1.2 体格检查
鼻腔黏膜可有充血、肿胀，或苍白水肿，下鼻甲明显肿胀；有稀水样或黏脓性分泌物，咽后壁有黏性或黏脓性分泌物附着等。
3.1.3 辅助检查
（1）鼻内镜检查：检查鼻腔情况，鼻黏膜可有充血、肿胀，或苍白水肿，鼻道多量稀薄或黏性分泌物；
结合临床表现，考虑变应性鼻炎的可行过敏原检测以确诊；
下鼻甲充血、肿大，鼻腔、中鼻道或嗅裂有黏（脓）性分泌物，考虑为鼻窦炎；
（2）纤维（电子）鼻咽镜检查：对怀疑有腺样体肥大/肿大的患儿，可以做此检查明确诊断；
（3）鼻咽侧位片：对怀疑腺样体肥大的患儿，可以行鼻咽侧位片，了解增大的情况；
（4）鼻窦计算机断层扫描（CT）扫描：可明确鼻部的解剖情况以及鼻窦疾病的发展和严重程度，但鼻窦CT不作为常规检查，而要根据症状、体征综合分析。
但以下情况应考虑鼻窦CT检查［11］：
①有颅内、 眶内或软组织脓肿等并发症征象；
②足量抗菌药物按疗程治疗效果不佳；
③反复发作；
④怀疑鼻－鼻窦部有良性或恶性新生物。
3.1.4 治疗 根据引起患儿UACS的不同病因，采取不同的治疗方案。
3.1.4.1 变应性鼻炎治疗
减少过敏原的接触，
予以抗组胺药物、
鼻用糖皮质激素、
白三烯受体拮抗剂治疗，
或联合鼻黏膜减充血剂、鼻腔冲洗治疗。
3.1.4.2 鼻窦炎
3.1.4.2.1 急性鼻窦炎
鼻部症状持续10 d以上，12周内完全缓解为急性鼻窦炎［12］。
予以抗菌药物治疗，
青霉素类首选阿莫西林-克拉维酸钾，
头孢菌素类首选第二代头孢类药物，
临床症状控制后继续用药1周，
鼻用糖皮质激素症状控制后继续用药2周，
辅以鼻腔盐水冲洗，黏液溶解促排剂或鼻腔局部减充血剂治疗。
3.1.4.2.2 慢性鼻窦炎
鼻部症状持续12周以上为慢性鼻窦炎。
治疗上一般不用抗菌药物。
需鼻用糖皮质激素8～12周，辅以鼻腔盐水冲洗，黏液溶解促排剂。
以下情况考虑手术治疗：
（1）影响鼻腔通气和引流的腺样体肥大和（或）腭扁桃体肥大；
（2）鼻息肉对窦口鼻道复合体引流造成阻塞；
（3）出现颅内、眶内或眶周等并发症［12］。
3.1.4.3 腺样体肥大
鼻塞、咳嗽、夜间打鼾、张口呼吸伴憋气的症状，
检查发现腺样体肥大或腺样体扁桃体均肥大者，可用鼻用糖皮质激素联合白三烯受体拮抗剂治疗8～12周，
效果不佳者可采取手术治疗。
3.2 支气管哮喘合并感染
支气管哮喘（简称哮喘）合并下呼吸道感染（简称感染）可表现为湿性咳嗽。
哮喘是常见的气道慢性炎性疾病，其发生和反复发作常与呼吸道感染有关。
呼吸道合胞病毒、鼻病毒、肺炎支原体等是引起哮喘反复发作和难以控制的常见病原［13］。
同时，要注意一种少见的伴有气道分泌物明显增多的哮喘，临床上表现为慢性湿性咳嗽。治疗上使用抗菌药物无效，而对糖皮质激素治疗敏感，易误诊为肺炎。
3.2.1 临床表现
咳嗽、咳痰、气喘，肺部哮鸣音或伴湿性啰音。或伴有发热，白细胞升高等［14］。
3.2.2 诊断
哮喘的有关症状、体征，相关感染的检测依据。
3.2.3 支气管哮喘合并感染治疗
抗气道炎症、缓解症状，
选择针对性的抗菌药物控制感染。
吸入型糖皮质激素（ICS）如布地奈德抑制气道炎症；
短效β2受体激动剂（SABA）雾化吸入控制哮喘；
乙酰半胱氨酸（NAC）雾化吸入，氨溴索或氨溴特罗口服治疗。
3.3 PBB与慢性化脓性肺疾病（chronic suppurative lung disease，CSLD）
PBB是由细菌引起的慢性支气管内膜感染性疾病，曾被称为化脓性支气管炎、迁延性支气管炎和BE症前期等［15］。
PBB致病菌主要是未分型流感嗜血杆菌、肺炎链球菌等常见呼吸道病原菌。
PBB的发生与细菌在气道中形成生物被膜以及气道的黏液纤毛清除功能障碍、全身免疫功能缺陷和气道畸形（例如气道软化）等密切相关［16-18］。
3.3.1 PBB临床诊断标准（即基于临床改良PBB诊断标准）
（1）湿性（有痰）咳嗽持续＞4周；
（2）抗菌药物治疗2周以上，咳嗽可明显好转；
（3）除外其他原因引起的慢性咳嗽。
3.3.2 PBB确诊标准（即基于病原微生物PBB诊断标准）
（1）湿性（有痰）咳嗽持续＞4周；
（2）下呼吸道感染证据：痰或支气管肺泡灌洗液（BALF）细菌培养阳性，菌落计数≥104 cfu/mL；
（3）抗菌药物治疗2周以上咳嗽可明显好转。
反复PBB定义：PBB每年反复＞3次。
难治性PBB定义：明确诊断PBB，抗菌药物治疗需要4周以上，咳嗽才能明显缓解。
值得注意的是， 难治性PBB若迁延不愈， 将发展为CSLD， 而后者可进一步发展为BE症。
现认为PBB、CSLD、BE症可能是同一疾病的不同发展阶段。
3.3.3 CSLD诊断
反复发作的湿性咳嗽（每次＞4周，1年内＞3次），
伴或不伴有其他症状，如活动后呼吸困难、气道高反应症状、生长困难、杵状指（趾）、胸廓畸形、肺部湿啰音、肺过度充气等；
影像学上无BE症表现是儿童CSLD诊断的必要条件。
PBB、CSLD和BE症三者均以慢性湿性咳嗽为主要临床表现，区别在于症状和体征的严重程度、对2～4周口服抗菌药物的治疗反应、以及高分辨CT的表现。
提出儿童CSLD的概念，有助于对儿童BE症的早期识别及干预，对改善预后至关重要［19-20］。
3.3.4 CSLD治疗
（1）病因治疗：抗菌药物治疗，PBB患儿可优先选择7∶1阿莫西林-克拉维酸制剂或第2代以上头孢菌素或阿奇霉素等口服，通常疗程需2～4周。
轻中度的CSLD患儿可口服阿莫西林或阿莫西林-克拉维酸，中重度者可静脉给予头孢噻肟或头孢曲松，也可选择哌拉西林-他唑巴坦或替卡西林-克拉维酸。
一旦获得细菌培养结果，要根据药敏试验选择敏感抗菌药物治疗；
一般建议CSLD给药至少2周。
（2）对症治疗：可口服氨溴特罗或氨溴索5～7 d或雾化吸入黏液溶解剂NAC 0.3 g/次，每天1～2次，持续5～7 d。
3.4 BE症
BE症主要是由于长期气道炎症、阻塞引起气道上皮和黏膜纤毛功能障碍，痰液排出困难，进而导致气道破坏、重塑、扩张。
多表现为长期慢性湿性咳嗽。
BE症可分为先天性BE症和后天性BE症。
先天性BE症较少见，主要是气管软骨发育缺陷所致。
后天性BE症主要见于感染后［21］，
常见于麻疹、百日咳、腺病毒感染引起的重症肺炎［22-23］。
支气管阻塞如气道异物、支气管淋巴结结核及肿瘤压迫及长期肺不张可以引起局限性BE症。
免疫缺陷、黏膜清除障碍如PCD和CF等由于呼吸道反复感染，常常合并BE症［24］。
许多慢性肺疾病，如哮喘、早产导致的支气管肺发育不良、闭塞性细支气管炎、变应性支气管曲霉菌病、间质性肺病等，以及结缔组织病、幼年类风湿性关节炎等，随着病情进展也可以出现BE症。
3.4.1 临床表现
表现为长期、反复的呼吸道感染。
反复发热、咳嗽、咳痰，其中慢性湿性咳嗽最为常见。
有研究报道4周口服抗菌药物治疗无效的慢性湿性咳嗽可以很好地预测BE症［25］。
而另一项研究则发现PBB（＞3次/年）亦有良好的预测作用［21］。
国外指南［20］强调＞4周的慢性湿性咳嗽和反复PBB（＞3次/年）在BE症中的早期诊断作用。
病程长者，可有咯血、贫血及营养不良。
若有胸痛及咯血多提示病情的加重及恶化。
3.4.2 BE影像学特征
高分辨率CT（HRCT）征象主要有：
（1）支气管—动脉比率增加（气道内径与伴随血管外径的比值），可出现“印戒征”；
（2）支气管壁明显增厚，典型者可表现为“轨道征”；
（3）支气管纵面观支气管逐渐变细的规律消失（远端较近端粗）；
（4）肺组织周围出现支气管结构（胸膜下1 cm内可见支气管）；
（5）细支气管黏液栓形成 “树芽征”。其形态分类，包括柱状BE、蔓状BE和囊状BE。
3.4.3 治疗
改善呼吸道症状，维持或改善肺功能，减少急性发作，提升患儿的生活质量，识别并治疗潜在病因，阻止疾病的进一步进展。
（1）去除病因，
可依病变区域不同进行气道分泌物体位引流，并配合雾化吸入黏液溶解剂如NAC，如是哮喘或慢性阻塞性肺病（COPD）可联合吸入ICS（如布地奈德）、异丙托溴铵（SAMA）、SABA以减轻症状。
可通过纤维支气管镜行局部灌洗，清除过多的分泌物。
（2）抗菌药物。
感染的病原菌多为革兰阴性杆菌。通过痰液细菌培养和药敏实验，指导抗菌治疗。
（3）低丙种球蛋白血症患者可以定期补充丙球。
（4）对于病变部位肺不张长期不愈，或反复感染药物治疗不易控制者，可考虑手术治疗。
3.5 迁延性肺炎和慢性肺炎
迁延性肺炎是指病程1～3个月的肺炎。
慢性肺炎是病程＞3个月的肺炎。
迁延性肺炎和慢性肺炎均病程迁延、病因多样，多为感染性原因，常合并有基础疾病，如免疫功能缺陷、先天性心脏病、气道发育异常、胃食管反流等。
多见于＜3岁儿童，尤以＜1岁婴儿。
临床上对有咳嗽、气促、呼吸困难和X线肺部实变影，病程＞3个月，而病因不明者，常诊断为慢性肺炎［26］。
3.5.1 临床表现
咳嗽、咳痰。肺部可闻及痰鸣音。
3.5.2 诊断
根据咳嗽、咳痰持续的时间，结合胸部CT和支气管镜检查的结果可以做出诊断。同时要寻找病因。
3.5.3 慢性肺炎的临床特征与诊断：
（1）病程＞3个月，慢性湿咳＞4周。
（2）有不同表现形式，可以是肺炎症状和肺部实变影＞3个月；
或是肺炎症状连续出现，肺炎影像学改变一个部位尚未消散，另一部位又出现，呈连续慢性过程；
或是肺炎症状控制，但肺炎影像学改变持续不吸收消散［27］。
3.5.4 治疗
针对感染的病原选择合适的抗菌药物治疗。
联合吸入SAMA、 SABA对症治疗， NAC雾化吸入溶解痰液。
若合并有免疫缺陷、 呼吸道先天性发育异常、 支气管异物和鼻窦炎等， 采取相应的治疗。
同时兼顾支持疗法， 注意加强营养与锻炼。
3.6 百日咳及类百日咳综合征
百日咳（pertussis，whooping cough）是由百日咳鲍特菌导致的呼吸道传染病。
鲍特菌属的其他菌、腺病毒、呼吸道合胞病毒、肺炎支原体等也可以引起痉挛性咳嗽，
临床上将其他病原体感染所致的痉挛性咳嗽常称之为“类百日咳综合征”［28］。
3.6.1 临床表现
阵发性咳嗽、咳嗽终末伴有深长“鸡鸣样”吸气性回声、咳嗽后呕吐。
在新生儿和小婴儿常无典型的痉咳表现，多表现为屏气发作，呼吸暂停和面色发绀。
咳嗽间歇期可闻及因气道分泌物增加而排除不畅形成的湿性痰鸣音。
年长儿在咳嗽早期通常表现为阵发性、迁延性干咳，咳嗽后期则可出现黏痰较多的湿性咳嗽，反复阵发性痉咳，直至咳出大量黏稠痰液。
3.6.2 百日咳诊断
依靠典型临床症状、
百日咳病原学检查［包括痰液、 鼻咽拭子百日咳培养、 痰液聚合酶链反应（PCR）检测］、 血清学检查等。
培养阳性是诊断百日咳感染的金标准， 但培养耗时长， 阳性率不高， 不利于疾病早期诊断。
百日咳PCR检测灵敏度高， 能早期诊断。因此， 百日咳诊断需要结合临床及实验室检查综合判断。
3.6.3 治疗
抗菌药物首选大环内酯类抗菌药物，
包括阿奇霉素、克拉霉素及红霉素等。
痉咳剧烈时可使用镇咳药或支气管舒张剂，痰液黏稠可予化痰、吸痰。
选择ICS和SAMA和（或）SABA吸入治疗，尤其是痉咳期（2～6周）雾化吸入布地奈德，可明显改善咳嗽症状［29］，必要时可以短期使用全身糖皮质激素。
对痰液黏稠的幼儿，可使用祛痰药物治疗， 一般疗程5～10 d， 如雾化吸入黏液溶解剂NAC或口服氨溴特罗等。
类百日咳综合征应根据明确的病原选用敏感抗微生物药物治疗。
3.7 TBTB
TBTB是指发生在气管、支气管的黏膜、 黏膜下层、 平滑肌、 软骨及外膜的结核病， 是结核病的特殊临床类型， 属于下呼吸道结核， 以往称之为支气管内膜结核［30］。
3.7.1 临床表现
咳嗽、咳痰，可伴有咯血、气喘及呼吸困难等症状，
部分伴有发热、盗汗、纳差、消瘦、乏力、活动减少等结核中毒症状，
可能有与结核病患者的密切接触史。
肺部体征可不明显，也可出现哮鸣音、干湿性啰音。
3.7.2 TBTB诊断
依靠结核病接触史、
临床表现
及结核分枝杆菌、
胸部影像学检查、
结核菌素试验和（或）γ干扰素释放试验（IGRA）、
支气管镜等检查综合诊断。
合并气道狭窄时， 可表现为阻塞性肺炎、 肺不张或局限性肺气肿等。
气管、 支气管的HRCT、 多维重建等检查对病变部位、 范围等诊断有帮助。
支气管镜下可表现为气管、 支气管黏膜充血水肿、 糜烂、 溃疡、 坏死、 肉芽肿、 瘢痕、 管腔狭窄、 管腔闭塞、 管壁软化及支气管淋巴结瘘等［31］。
由于临床往往缺乏特异性，影像学检查具有一定局限性，目前支气管镜检查及细菌学或病理学检查是确诊TBTB的依据。
根据支气管镜下观察及组织病理学特征，可分为6个类型。临床分活动、好转及稳定3期。
3.7.3 治疗
抗结核药物化学治疗要根据该病的分型、分期不同采取相应的方案。
同时，可以在抗结核药物全身化学治疗的基础上，配合支气管镜下的气道腔内介入治疗和外科手术治疗。
3.8 气管支气管异物
气管支气管异物指异物进入、停留或嵌顿于气管或支气管内的状态，是一种潜在危及儿童生命的急症［32］，
多发生在 3岁以下儿童。
异物的种类繁多，以植物异物最常见，其中多为花生米、瓜子等。
3.8.1 临床表现
表现多种多样，主要表现剧烈呛咳、憋气、呼吸困难甚至窒息。
异物堵塞双侧支气管可短时间内出现窒息死亡［33］。
异物长期刺激气道黏膜以及合并细菌感染时可产生炎性反应，出现发热、湿性咳嗽。
部分出现肺炎、气胸、纵隔或皮下气肿、BE症、咯血、肺脓肿等并发症。
影像学检查对不透光异物可明确定位，透光异物可呈现肺气肿、纵隔及皮下气肿、纵隔摆动或肺不张［34］。
多层螺旋 CT、三维重建及虚拟支气管镜技术的应用可提高异物的诊断率。
3.8.2 诊断
主要根据异物吸入病史或可疑病史、典型症状及体征，辅以必要的影像学检查，疑难病例可借助支气管镜检查确诊［35］。
3.8.3 治疗 诊断后应迅速进行准确的术前评估，制定治疗方案，选择恰当的麻醉方法，采用硬质或纤维支气管镜尽快取出异物［36］。
4 引起儿童慢性湿性咳嗽的少见病
在对儿童慢性湿性咳嗽的病因诊断时，还要密切关注呼吸道少见疾病，如喉-气管-支气管软化及先天性气管支气管畸形、PCD、CF等疾病［4］。
4.1 喉-气管-支气管软化及先天性气管支气管畸形 气道软化是一种由于气道壁及其支撑软骨的减弱以及中央气道膜质部分的松弛而导致气道异常塌陷的疾病，可分别发生在喉、气管、支气管3个层面，或者同时存在［37］。气道软化可以是先天性的（系软骨成熟受损引起，或伴其他异常，如气管食管瘘或先天性血管环等），也可能是后天获得的，如插管、创伤、感染、慢性炎症或肿瘤、血管、骨骼的长期外部压迫。先天性气管支气管畸形［18］，包括气管性支气管、气管桥等；气管畸形可与先天性肺血管畸形并存，如血管环、肺动脉吊带所造成支气管狭窄等。
4.1.1 临床表现 气道软化和先天性气管支气管畸形会因气道狭窄，导致气管支气管分泌物潴留，造成儿童反复咳嗽、喘息、肺部感染、严重导致呼吸困难。气管软化或畸形与慢性湿性咳嗽，特别是与PBB密切相关［38］。
4.1.2 检查 鼻咽镜和支气管镜检查分别是喉、气道软化诊断的金标准［39］。气道畸形可通过CT气道重建或者支气管镜检查帮助明确。
4.1.3 治疗 以维持呼吸为主。气道软化时可补充维生素D3和钙剂［40］。必要时在控制感染的基础上，予吸入ICS和（或）SAMA、NAC溶液。一旦出现严重呼吸困难可予呼吸机辅助呼吸；必要时气道支架介入治疗，或手术治疗。
4.2 PCD PCD是由纤毛运动异常引起的一组常染色体隐性遗传疾病，包括Kartagener综合征、不动纤毛综合征、纤毛运动方向缺陷。由于呼吸道被覆的黏膜柱状上皮细胞的纤毛发生结构缺陷，引起纤毛清除功能障碍，呼吸道分泌物、细菌和黏液不能正常排出，引起湿性咳嗽、咳脓痰等症状。可有长期反复的呼吸道慢性感染，如慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、慢性中耳炎、BE、肺不张等，严重者可出现咯血、呼吸困难。新生儿或婴儿即可出现明显症状。PCD容易漏诊或诊断延迟，湿性咳嗽经抗菌药物治疗4周仍不能缓解需要考虑排除PCD［18］。
4.2.1 临床特征和诊断线索 （1）不明原因的足月新生儿呼吸窘迫伴有肺叶塌陷和（或）需要持续气道正压（CPAP）和（或）＞24 h氧气支持；（2）任何器官偏侧性缺陷——完全性内脏反位，心房不定位或异位；（3）出生后第1年开始每天、全年的湿性咳嗽，或胸部CT提示BE；（4）出生后第1年开始每天、全年的鼻塞，或鼻窦CT检查提示全鼻窦炎；（5）透射电镜检查提示纤毛结构、纤毛摆动频率及摆动形式异常；纤毛结构异常包括动力臂缺失、微管转位、中央鞘缺失、 纤毛方向障碍等；纤毛摆动频率＜11 Hz；纤毛摆动波形异常包括摆动僵直、摆动幅度降低、不能沿长轴弯曲、微管转位时出现环形摆动等；（6）1个PCD相关基因的等位基因突变；（7）5岁以上儿童，在间隔2个月以上的稳定期，2次鼻一氧化氮均＜77 nL/min（＜128 ppb），并可排除CF［41-42］。
4.2.2 治疗 主要是对症治疗，以延缓病情进展。及时清除呼吸道分泌物和黏液，保持气道通畅。雾化吸入3%～7%高渗盐水［43］和NAC黏液溶解剂是常用的治疗方法。物理疗法如体位引流、拍背排痰、呼吸功能锻炼和加强体育锻炼等，可增强气道的清除功能。正压呼气装置（PEP）及高频震荡胸壁技术等，可增加呼吸肌功能，促进气道内分泌物的排出，提高气道的廓清能力。有继发感染时，需要选用敏感抗菌药物。患儿可接种流感、肺炎球菌疫苗，预防呼吸道感染。当鼻息肉、肺不张等保守治疗无效时，可考虑手术治疗。基因编辑技术的治疗目前尚在实验阶段。
4.3 CF CF是一种常染色体隐性遗传病，由于囊性纤维化跨膜传导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）基因缺陷导致其编码的氯离子通道蛋白功能异常，使气道表面的钠离子重吸收增加、水分泌减少，痰液黏稠不易清除，滞留并阻塞气道，可引起慢性湿性咳嗽。虽然CF在高加索人群中是最常见的致死性遗传性疾病，但在慢性咳嗽队列中病因为CF的患儿仅占0.3%［44］。在我国该病仍相对罕见［45］。
4.3.1 临床特征 （1）慢性、反复下呼吸道感染（尤其是铜绿假单胞菌感染），BE症；（2）变应性支气管肺曲霉病，难治性哮喘；（3）慢性鼻窦炎，鼻息肉；（4）胎粪性肠梗阻，远端小肠梗阻综合征；（5）胰腺功能不全，反复胰腺炎；（6）新生儿黄疸消退延迟，肝功能异常，肝硬化；（7）低渗性脱水，假性巴特综合征（低钾、低钠、低氯、碱中毒）；（8）生长发育落后，杵状指（趾）；（9）CF家族史。
4.3.2 诊断 汗液氯离子浓度≥60 mmol/L；或浓度在30～59 mmol/L之间，存在两个CFTR基因致病性突变可确诊CF［46］。
4.3.3 治疗［47］ （1）肺部病变的治疗：目的是清除气道分泌物并控制感染。可采用雾化吸入支气管舒张剂、黏液溶解剂，胸部物理疗法及体位引流；必要时使用适当抗菌药物。如有肺部并发症则进行相应治疗。重症或急性加重者宜予吸氧，必要时无创或机械通气治疗。（2）消化道病变治疗和营养支持治疗：给予高热量、高蛋白、富含多种维生素膳食。并注意补充食盐。存在胰腺外分泌功能不全的患儿给予胰酶替代治疗。如存在胎粪性肠梗阻、胃食管反流、肝脏疾病、胰腺炎等消化道并发症，则给予相应治疗。（3）其他并发症的治疗。（4）基因治疗：目前已经批准上市的药物有治疗G551D突变的Ivacaftor （Kalydeco），和治疗F508del突变的Lumacaftor/Ivacator（Orkambi）。
5 儿童慢性湿性咳嗽的诊断和鉴别诊断流程
5.1 对慢性湿性咳嗽的病因诊断应收集以下临床证据 （1）病史询问：详细询问病史包括患儿年龄、咳嗽持续时间、痰量及痰液颜色、咳嗽诱发因素、咳嗽时相（如清晨、夜间、运动后、改变体位）、咳嗽性质（如犬吠样、雁鸣样、断续性或阵发性）、有无咯血，有无打鼾、鼻塞流涕、清嗓，有无耳道流脓，使用药物治疗情况；有无异物或可疑异物吸入史、有无喂养困难、既往有无反复呼吸道感染、有无喘息病史、有无内脏转位、有无过敏性疾病或过敏性疾病家族史等，要注意患儿暴露的环境因素（如被动吸烟、环境污染、大气污染等）。（2）体格检查：注意评估患儿生长发育情况，有无发绀、杵状指（趾），呼吸频率，腭扁桃体和（或）增殖体（腺样体）有无肥大或肿大，咽后壁有无滤泡增生、有无分泌物黏附等，胸廓有无畸形，尤其要注意肺部及心脏体征。
5.2 辅助检查 （1）影像学检查：慢性湿性咳嗽患儿应常规做胸部X线胸片检查［48］，依据胸片检查有无异常，决定下一步诊断性治疗或检查。如果胸片仍不能明确诊断或病情复杂的患儿，可以行胸部HRCT检查［18］。对怀疑腺样体肥大/肿大的患儿，可行头颈侧位片，了解腺样体增大的情况；对怀疑鼻窦炎的患儿，可行鼻窦部CT，但不作为常规检查［2］。（2）鼻咽喉镜检查：对怀疑有鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉、腺样体肥大的患儿，可行该检查协助诊断［2］。（3）支气管镜检查：对于慢性湿性咳嗽经验性抗菌药物治疗效果欠佳、怀疑有气道发育畸形或气道异物、TBTB的患儿可做支气管镜检查及灌洗。镜下支气管化脓性表现、BALF细胞学分类及病原学检查，有助于PBB［20］、CSLD［49］ 诊断。（4）诱导痰、BALF的病原微生物分离培养：可提示或明确呼吸道感染病原。（5）肺功能：对慢性湿性咳嗽患儿怀疑有合并疾病，如哮喘，在抗感染治疗效果欠佳时，年长儿可行肺通气功能检查，并根据第1秒用力呼气容积（FEV1）进一步做支气管舒张或激发试验。（6）血清总IgE、特异性IgE和皮肤点刺试验：对怀疑与过敏相关的咳嗽、了解患儿有无特应性体质等有一定参考价值［2］。（7）其他：对怀疑与肺部原发疾病相关的慢性湿性咳嗽，如PCD，可行鼻黏膜或支气管黏膜电镜检查、高速数字化显微摄像检查，基因检测［2］等；如CF，可行汗液氯化物检测、基因检测、其他系统功能的评估［50］等。对怀疑有免疫缺陷的患儿，应作相应的免疫功能检测［51］。
5.3 诊断和鉴别诊断流程 见图1。
6 儿童慢性湿性咳嗽的治疗原则
6.1 治疗原则 （1）病因治疗：尽可能明确病因，并对因治疗。病因不明可根据常见病因、少见病因顺序进行经验性治疗。（2）抗感染治疗：有病原感染证据，可考虑使用敏感的抗菌药物。（3）祛痰治疗：祛痰为主，止咳为辅，镇咳药物不宜应用于婴儿。（4）抗气道炎症治疗：存在气道炎症与过敏疾病，可选择抗炎、抗过敏治疗。（5）随访和再评估：治疗后应及时随访，症状无明显缓解，应对诊断和治疗进行重新评估。关注治疗依从性、有否呼吸道感染、过敏原接触、烟雾暴露及患儿父母的期望值。
6.2 常用药物 （1）抗菌药物：考虑细菌感染，建议使用阿莫西林-克拉维酸或第二代、 第三代头孢类药物；考虑肺炎支原体等非典型病原感染， 建议使用大环内酯类药物；针对真菌、结核菌等可以选用相应药物治疗。一旦明确感染病原，则根据药敏试验结果，调整抗感染治疗。（2）祛痰类药物：针对气道痰液黏稠性、黏液高分泌和黏液排除动力下降等治疗。①黏液溶解剂：降低黏液稠度，达到化痰效果。以NAC为代表，吸入型NAC可用于雾化治疗祛痰。其可使黏液糖蛋白多肽链的二硫键断裂，降低痰液粘滞度，易于咳出［52］。此外，NAC中的巯基（-SH）可抑制细菌生长与细菌的黏附，减少细胞外多糖蛋白复合物的产生，抑制多种细菌如葡萄球菌、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌等形成生物被膜［53］。②黏液调节剂：抑制气道黏液高分泌。以抗胆碱能药物为代表。气道黏液分泌主要受M3-受体调控，乙酰胆碱和黏液腺体M3-受体结合后，激活磷脂酶C，开启钙通道，使细胞内Ca2+浓度升高，增加黏液分泌［54］。SAMA可有效阻断M3-受体，抑制气道黏液腺分泌。③黏液动力促进剂：刺激表面活性物质产生，增加纤毛清除功能。包括氨溴索、氨溴特罗、桃金娘油等。氨溴索可刺激呼吸道表面活性剂的形成，调节浆液性和黏液性液体的分泌， 降低痰液对纤毛的黏着力， 使痰液容易咳出［55］。并且与抗菌药物具有协同作用［56］。支气管舒张剂可在舒张支气管的同时减少黏液分泌。④黏液清除剂：高渗盐水有助于促进痰液排除。对于BE症、PCD， 5%～7%高渗盐水雾化吸入， 有助于促进黏液排出［57］。但对于气道慢性炎症性疾病， 由于可能会出现喘憋和诱发呼吸困难， 不建议使用［58］。（3）糖皮质激素：作为抗气道炎症药物， 作用于多种炎性细胞及炎症因子， 可有效抑制气道炎症渗出、 黏膜水肿与黏液分泌。ICS常用于治疗气道急、 慢性炎症相关性疾病， 如哮喘、 咳嗽变异型哮喘等。布地奈德是目前惟一批准的能在≤4岁的儿童也可以使用的雾化类ICS［32］。
6.3 胸部物理治疗 拍背或胸背部叩击、有效的深呼吸和咳嗽、适当体位引流等物理治疗有利于排痰。
参考文献 (略)
