Nat Rev | 衰老和癌症治疗-机制与药物开发

原创 huacishu 图灵基因 2022-09-09 10:16 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

撰文：huacishu

IF=65.011

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亮点：

1、作者首先讨论了衰老细胞抗肿瘤功能的主要机制，然后考虑了参与其向肿瘤促进作用转变的细胞内在和细胞外在因素，概述了主要的转化和新出现的临床发现；

2、作者全面描述了各种senolytic和senomorphic疗法及其对癌症患者的潜在益处。

荷兰格罗宁根大学Marco Demaria教授课题组在国际知名期刊Nat Rev Clin Oncol在线发表题为“Senescence and cancer-role and therapeutic opportunities”的论文。细胞衰老是一种与多种大分子变化和高分泌促炎表型相关的、终末期细胞周期停滞的状态。细胞进入衰老可以作为肿瘤发生的屏障，因此原则上可以构成任何抗癌治疗的期望结果。矛盾的是，过去十年发表的研究表明，在某些条件和背景下，持续衰老的恶性和非恶性细胞可以获得促肿瘤特性。

在这篇综述中，作者首先讨论了衰老细胞抗肿瘤功能的主要机制，然后考虑了参与其向肿瘤促进作用转变的细胞内在和细胞外在因素，概述了主要的转化和新出现的临床发现。最后，作者全面描述了各种senolytic和senomorphic疗法及其对癌症患者的潜在益处。

细胞衰老是一种末端增殖停滞的应激诱导状态，并伴随着衰老相关分泌表型（SASP）。衰老细胞在各种生理和病理环境中可能具有有利或不利的作用。衰老细胞对组织再生和重塑的贡献也可以在成人组织中观察到。在能够识别衰老细胞的小鼠模型中，在伤口愈合期间移除这些细胞延迟了组织修复，而在癌基因诱导衰老（OIS）的小鼠模型，短暂暴露于SASP因子的角质形成细胞的局部移植加速了组织修复。

在自然老化过程中可以观察到衰老细胞的积累。在老年生物中，衰老细胞可导致多种与年龄相关的病理过程，包括肺纤维化、肝胆损伤、动脉硬化、视网膜病变、骨关节炎、痴呆和糖尿病。衰老期间清除衰老细胞延长了衰老转基因小鼠的寿命，而在其他小鼠研究中，移植少量衰老细胞或注射具有衰老表型的嵌合抗原受体（CAR）T细胞加速了身体功能障碍并缩短了寿命。

相反，一些衰老细胞类型在器官完整性中具有不可或缺的结构功能，它们在小鼠中的强制清除导致组织损伤和器官损伤。暴露于组成性有丝分裂信号（如OIS）或DNA损伤和其他非遗传毒性治疗剂会导致易感肿瘤细胞和其他组织成分衰老。这种肿瘤细胞的稳定增殖停滞似乎是一种有效的肿瘤抑制机制，同时促进产生SASP的衰老细胞的存活及其与肿瘤微环境（TME）的关联。

总之，衰老细胞可以表现出抗肿瘤和促进肿瘤的特征。在这篇综述中，作者阐述了衰老细胞在癌症中的作用证据，并讨论了如何利用这些特征进行治疗。

衰老与肿瘤抑制

生长停滞

衰老细胞处于细胞周期停滞的稳定状态，这是肿瘤发生的天然屏障（图1）。OIS是由激活的癌基因驱动的衰老程序，尤其是RAS和BRAF家族成员。这种有丝分裂部分通过刺激各种异常信号通路，特别是DNA复制过程，控制了非恶性细胞生长。这也突出了衰老作为一种对抗肿瘤启动和发展的直接保护作用。在各种小鼠模型中的研究，得到了来自人类组织样本的相关证据的支持，强调了OIS的肿瘤抑制作用。

免疫监测

越来越多的证据支持癌基因驱动的衰老细胞在促进癌症免疫监测中的重要作用。在淋巴瘤和肉瘤小鼠模型中，Tp53的恢复导致肿瘤消退，具有细胞衰老的特征，从而暗示p53介导的细胞凋亡和衰老诱发的免疫清除是潜在机制。有趣的是，在p53恢复后的小鼠肝癌模型中也观察到了类似的现象。

值得注意的是，这一过程是由SASP因子CSF1、CCL2、IL-15和CXCL1触发的先天免疫清除介导的。p53与NF-κB通路协同调节可激活巨噬细胞形成肿瘤抑制微环境的SASP因子。在一种不同的肝癌小鼠模型中，发现p21的持续表达诱导具有特殊分泌表型的衰老程序，包括CXCL14和IGFBP3，这有助于巨噬细胞和淋巴细胞募集到肿瘤部位，从而激活免疫监测机制。值得注意的是，致癌Ras的过度表达也激活了免疫监视功能，通过p21依赖性衰老防止致癌生长。

衰老和肿瘤促进

衰老的细胞外在机制，主要是SASP，可能具有矛盾的肿瘤促进特性（图2）。一些SASP因子与促肿瘤发生过程相关，包括慢性炎症、有丝分裂信号、干细胞、血管生成、迁移和侵袭、遗传毒性和免疫抑制。

研究表明，衰老细胞在体外和体内促进非恶性细胞的恶性转化，并刺激免疫受损小鼠中完全转化的乳腺癌细胞的增殖。在对患者来源样本的研究中也发现了衰老细胞的促肿瘤功能。此外，在小鼠和人类肝细胞癌的瘤周区域均发现了衰老相关基因特征，后者中存在该特征与总体存活率低相关。

SASP介导的肿瘤发生

许多研究强调了单个SASP因子的促肿瘤活性。IL-6和IL-8是已知的癌症增殖的驱动因子，这两种具有丰富的SASP因子。CCL5可通过激活c-MYC和细胞周期蛋白D1促进癌细胞增殖。HGF刺激癌细胞中的有丝分裂信号级联，并与MMP合作进一步加速癌症进展。衰老细胞支持转移生长的能力与可归因于各种SASP因子的组织重塑特性。

其他SASP因子，如CXCL5和VEGF，在肿瘤异种移植模型中增加血管密度。除血管生成外，SASP因子可促进迁移和侵袭。MMP通过降解细胞外基质成分作为癌症侵袭性的主要调节因子，从而促进肿瘤向次级部位的扩散。

SASP介导的免疫逃避

衰老细胞及其SASP间接促进癌症进展和复发的另一个重要机制是免疫系统的负调节。与已经讨论的特定TME中衰老细胞的免疫激活特性相反，在若干小鼠模型中的研究表明，在某些情况下，SASP因子可以抑制宿主免疫。因此，微调SASP因子的释放是一种有助于重建或改善癌症免疫监测的策略。

衰老相关的干细胞特性

除了SASP因子可以发挥的干细胞指示性旁分泌效应外，其他重编程机制可以作为细胞内在衰老相关干细胞的基础；也就是说，肿瘤干细胞的从头形成，通过其肿瘤重新启动自我更新潜能驱动侵袭性复发。

治疗相关不良事件的含义

除了其潜在的促肿瘤发生作用外，SASP因子可能解释或促成与抗癌治疗相关的一些不良事件（AE）（图3）。在癌症患者中，年龄越大（>65岁）对抗癌治疗的耐受性越低，发生严重AE的风险越大，以及可能导致治疗敏感性降低的基因改变；这些特征共同构成了以有效剂量成功施用抗肿瘤治疗的主要障碍。此外，其中一些还可能加速与年龄相关的功能障碍的发病，使化疗通过诱导衰老和SASP成为过早衰老的潜在诱因。

癌症的抗衰老疗法

临床前证据表明，继发性肿瘤发病率增加、侵袭性复发和慢性治疗相关毒性是持续性TIS细胞的假定结果，并因内源性衰老细胞的老化相关累积而进一步加剧，这突出了抗衰老治疗方法的原理（图4）。抗衰老疗法可以指使用被称为senolytics的药剂选择性地消除衰老细胞，或者使用被称之为senomorphics的药物减少SASP因子的产生和分泌。

Senolytic疗法

在首次证明癌症背景下有效的衰老，特别是在小鼠模型中延迟肿瘤生长的情况下，自噬抑制剂巴非霉素通过内质网相关蛋白毒性途径促进使用环磷酰胺的TIS后的caspase依赖性淋巴瘤细胞死亡。重要的是，同样的治疗方法未能在患有遗传性的不能衰老的淋巴瘤的小鼠中延缓肿瘤生长。

Senolytic主要针对衰老细胞中上调的抗凋亡途径，以确保在应激信号增强的情况下存活。Navitoclax是一种针对蛋白BCL-2、BCL-XL和BCL-W的BCL-1家族抑制剂，可选择性杀死培养物中的衰老细胞。Navitoclax相关的衰老细胞耗竭也“恢复”了无癌症小鼠中衰老造血干细胞和肌肉干细胞的再生能力。Navitoclax在体外和小鼠异种移植物中也能有效杀死发生PARP抑制剂相关衰老的卵巢癌和乳腺癌细胞。

免疫系统也可引发TIS后的内源性衰老效应。例如，MEK和CDK4/6的双重抑制在Kras突变型PDAC小鼠模型中诱导衰老，有利于肿瘤血管化和内皮细胞活化，并最终增强该模型中抗PD-1抗体的效力。此外，靶向衰老细胞表面uPAR的CAR T细胞已被开发为基于细胞的衰老抑制剂。患有肺腺癌的小鼠首先暴露于MEK和CDK4/6抑制剂的组合以诱导衰老，然后接受uPAR靶向CAR T细胞以选择性杀死这些衰老细胞，导致肿瘤生长显著延迟。

Senomorphic疗法

鉴于衰老细胞的大多数肿瘤促进功能似乎与SASP有因果关系，senomorphic SASP抑制剂可用作衰老抑制剂的有效替代品。然而，SASP抑制剂可能需要长期服用，因为它们的大部分作用可能在停药后消失。NF-κB介导的信号传导是SASP促炎作用的主要调节因子。二甲双胍在一定程度上阻止了NF-κB。在各种临床前研究中，mTOR抑制剂雷帕霉素可能具有诱导衰老、降低NF-κB活性、在翻译水平抑制促炎性SASP以及限制成纤维细胞对前列腺肿瘤的生长促进作用的潜力。

缺氧模拟物（如罗沙司他）通过减弱mTOR激活干扰各种SASP因子的表达，并已显示在阿霉素诱导衰老的小鼠模型中减少衰老介导的AE。还发现p38途径抑制剂抑制SASP，导致TIS乳腺癌小鼠模型中的骨丢失和转移减少。在老年动物中抑制JAK信号通路减少炎症并减轻与年龄相关的衰弱；许多JAK抑制剂正在骨髓纤维化、急性髓系白血病或淋巴瘤患者的临床试验中进行测试。

结论

细胞衰老是癌症患者治疗的固有和几乎不可避免的结果。癌细胞衰老主要指存活的癌细胞进入稳定和持久的细胞周期停滞，但也可在全身各器官系统中的非恶性细胞中触发。考虑到衰老细胞在其周围环境中可能产生的复杂的细胞外部效应，衰老的后果远比凋亡的后果复杂。因此，在接受促衰老抗肿瘤治疗的患者中，管理残留的衰老癌细胞以及非恶性细胞衰老至关重要。

考虑到与衰老癌细胞相关的肿瘤抑制和肿瘤促进作用可以在同一患者中共存，很难权衡衰老的“光明”和“黑暗”方面。具体而言，目前在临床上既不能可靠地定量评估这些效应对肿瘤治疗结果的不同影响，也不能基于标记物检测和选择性靶向不太理想的衰老细胞群。SASP的药物抑制或调节可能在一定程度上起作用，但不太可能有力地改变肿瘤的命运。

总的来说，癌细胞过早衰老具有短期有益但长期有害的后果。到目前为止，衰老似乎是首选策略，因为这似乎是消除肿瘤的唯一决定性选择。尽管许多有希望的候选抗衰老药正在被确定，其中一些已进入临床试验，但大型队列肿瘤试验的前瞻性结果仍有待报道。这些研究应提供一些参考，以了解是否可以将防止衰老后癌症复发和同时消除非恶性组织中器官功能丧失的衰老细胞确定为癌症患者治疗的关键目标。

教授介绍

Demaria博士在意大利都灵大学获得了分子医学博士学位。在Valeria Poli教授的指导下，他研究了慢性炎症和细胞代谢在肿瘤进展中的作用。2010年，他加入了美国加利福尼亚州巴克衰老研究所朱迪思·坎皮西教授的实验室。在坎皮西实验室，他开发了用于分析体内衰老细胞的工具和模型，并描述了衰老细胞在组织修复、癌症和衰老中的生物学功能。他还开始对针对衰老细胞的治疗方法感兴趣，以改善健康和寿命。

他于2015年9月加入格罗宁根大学和欧洲衰老生物学研究所（ERIBA），担任“细胞衰老和年龄相关病理学”实验室的助理教授和组长。他的研究重点是确定与衰老细胞相关的新机制和生物标志物。该实验室还对表征衰老期间和抗癌疗法诱导的衰老细胞的促疾病功能有浓厚兴趣。2018年，他创立了一家公司Cleara Biotech，致力于研发抗衰老药物。Demaria博士还担任《衰老细胞》的学术编辑。

参考文献

Schmitt CA, Wang B, Demaria M. Senescence and cancer - role and therapeutic opportunities. Nat Rev Clin Oncol. 2022;10.1038/s41571-022-00668-4. doi:10.1038/s41571-022-00668-4.