Sci Sig | 强迫癌细胞激酶网络进入药物敏感性通道

原创 图灵基因 图灵基因 2022-05-25 13:46 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

伦敦玛丽女王大学Barts癌症研究所的科学家们的研究结果已经确定了一种顺序的药物治疗方法，它可以逆转白血病细胞对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的抵抗力。通过重组癌细胞的内部工作机制并抑制某种酶，该团队能够在实验室中启动急性髓性白血病（AML）细胞对治疗的敏感性。

该团队首先对与治疗耐药性相关的几种表观遗传标记和酶网络进行了表征。然后他们发现，抑制LSD1——一种产生这些表观遗传标记之一的酶——可以提高MEK/MAPK通路的活性，并使AML细胞和患者样本容易受到TKI曲美替尼后续治疗的影响。

来自BCI癌症基因组学和计算生物学中心的研究负责人Pedro Cutillas博士解释说：“在这里，我们发现，通过强迫激酶网络进入耐受药物敏感性的途径，可以克服对激酶抑制剂的固有耐药性。通过用药物靶向LSD1，我们重新连接激酶网络，使癌细胞无法逃避第二种药物曲美替尼的治疗。”

Cutillas及其同事在《Science Signaling》杂志上发表了一篇题为“Targeting the lysine-specific demethylase 1 rewires kinase networks and primes leukemia cells for kinase inhibitor treatment”的论文，他们在论文中总结道，“总的来说，我们的研究揭示了MEK途径是AML患者对LSD1抑制剂产生耐药性的机制，并展示了一种调节激酶网络电路的方法，以潜在克服对激酶抑制剂的治疗耐药性。”

激酶抑制剂是一种靶向药物，可在细胞内阻断激酶——一种化学信使。激酶激活细胞中各种正常细胞功能所需的蛋白质，包括代谢、生长、分裂和存活；然而，激酶在癌症中可能会失调，从而帮助癌细胞生长和存活。

尽管激酶抑制剂已在某些肿瘤类型的治疗中取得了成功，但许多癌症对这些靶向药物没有反应或产生耐药性。作者说，“虽然一些激酶抑制剂在某些情况下可以显著延长患者的生存期[例如针对慢性髓系白血病中的断点簇区蛋白-酪氨酸激酶ABL1融合蛋白（BCR-ABL）的药物]，但这些药物中的大多数只会产生短暂的反应，并且只对少数患者有效。”

研究小组进一步指出，这种相对较低的总体临床疗效归因于肿瘤异质性和能够补偿靶向抑制的通路的存在。激酶抑制剂通过阻断癌细胞生长和存活所需的不同信号通路的成分发挥作用。然而，类似于卫星导航设备在道路封闭时建议到达目的地的替代路线；当药物阻断细胞的正常通路时，细胞可以学习使用其他途径来实现功能。这些替代途径或“内在耐药性”可以补偿药物的作用，并防止药物杀死癌细胞。

然而，该团队表示，“虽然导致对靶向药物产生耐药性的生化途径和回路开始出现，但对介导这种补偿途径和网络拓扑的激活和形成的潜在遗传和表观遗传原因知之甚少。”

在之前研究针对激酶的药物耐药机制的工作的基础上，该团队首先用一种实验药物（GSK2879552）治疗白血病细胞系，以阻断一种名为LSD1的酶。LSD1在调节细胞基因表达中起作用。

他们的测试表明，阻断LSD1会抑制一种信号通路（称为PI3K/AKT通路）的活性，但会激活白血病细胞被迫利用的另一条信号通路（称为MEK/MAPK通路）来生存。

由于白血病细胞现在依赖MEK/MAPK通路生存，研究小组使用了第二种药物——一种名为曲美替尼的激酶抑制剂——来阻断该途径。这有效地切断了死亡细胞的所有逃生路线。

该团队使用相同的序贯治疗方法来治疗从急性髓性白血病患者身上采集的血细胞，并发现该药物组合可有效杀死约50%的AML样本。报告指出：“LSD1ièMEKi序贯疗法对约50%的受试原发性AML患者特别有效，这表明可能需要选择患者进行治疗才能成功实施治疗。”

进一步的实验表明，癌细胞内的某些基因变化和特征会影响细胞对序贯治疗的敏感性或耐药性。研究人员称：“具有KRAS突变和高MEK途径活性的原代人类细胞对LSD1抑制剂序贯治疗的反应最好，其次是曲美替尼，而具有NRAS突变和高mTOR活性的原代人类细胞的反应较差。”这些特征可能代表了有助于预测更可能对这种治疗产生反应的患者亚群的生物标志物。

耐药性是癌症治疗中的一个主要障碍，是导致大多数癌症死亡的原因。在早期临床试验中，曲美替尼对白血病的疗效有限；然而，这项早期研究已经确定了一种可以逆转并可能避免对此类激酶抑制剂产生耐药性的方法。“我们的结果为使用LSD1拮抗剂将AML细胞的激酶网络重新连接成允许激酶靶向药物治疗的拓扑结构提供了理论依据。”作者总结道。

Cutillas补充道：“我们的研究表明，使用一种抑制剂进行序贯治疗以产生新的途径依赖性，然后使用一种抑制剂治疗新激活的途径，可能是白血病的有效治疗策略，而不是像以往药物组合研究中的主要方法那样，同时使用两种或更多药物治疗癌症。”

Cutillas和同事们希望，这种方法将来可能会被应用到临床上，以提高药物本身没有显示出显著临床效益的疗效。该团队还热衷于探索这一发现是否可以应用于除白血病之外的其他癌症类型。

他们指出，“序贯治疗策略不同于传统的合成致死性方法，因为它不是用两种或多种药物联合治疗，而是通过使用改变其生化回路的药物对肿瘤进行预处理，从而产生易受后续靶向药物治疗影响的表型，从而创造新的途径依赖性。”这种方法有一个直接的优势，因为它可以最大限度地减少在连续处理的细胞中出现获得性耐药性的可能性。科学家们指出。

该团队承认，需要进一步研究该治疗方法对AML细胞、正常细胞和细胞功能的长期影响。尽管如此，他们指出，“……这项研究的结果强调了LSD1抑制剂和MEK激酶抑制剂的序贯治疗是治疗AML的一种新的、有潜在价值的策略。”