本周最新文献速递20210509
一
文献题目： Neuronal ApoE upregulates MHC-I expression to drive selective neurodegeneration in Alzheimer's disease
不想看英文题目： 神经元ApoE上调MHC-1表达，并驱动阿尔茨海默氏病的神经元选择性变性
杂志和影响因子： Nat Neurosci (20.071 1区)
研究意义： 神经元选择性变性是阿尔茨海默氏病（AD）的关键病因，尚不清楚引起神经元之间死亡和恢复的机制。
结论：
1）对5、10、15和20个月大的ApoE3-KI和ApoE4-KI小鼠分别进行单细胞测序，进行标准化和过滤后，获得21,204 个基因、123,489 个单细胞、27种细胞簇；
2）使用主成分分析（PCA）对细胞类型进行可视化，发现多个ApoE-KI小鼠海马神经元的细胞间差异与ApoE表达水平强相关；
3）使用KEGG检测与ApoE表达强相关的通路，发现ApoE表达与细胞应激和免疫应答途径相关；
4）为了进一步探索ApoE相关的细胞应激和免疫应答途径是否与AD/认知障碍相关，使用ROSMAP队列的snRNA-seq数据对其进行评估，发现ApoE表达与AD/认知障碍患者大脑中的细胞应激和免疫反应途径相关；
5）与ApoE3-KI小鼠相比，ApoE4-KI小鼠的ApoE高表达神经元细胞比例在早期较高；
6）在人的队列中观察到同现象，ApoE高表达神经元细胞在无认知障碍个体中比例较低,在患有轻度认知障碍的患者中早期比例较高，随着AD疾病变严重，比例降低；
7）对ApoE基因进行神经元特异性敲除，CA1神经元密度恢复至ApoE3-KI水平，海马体积明显变大，说明ApoE基因在神经变性中起着关键作用；
8）对ApoE基因进行特异性敲除，发现体内和体外MHC-1表达均降低，说明ApoE基因驱动MHC-1基因的表达；
9）前面发现ApoE基因驱动MHC-1基因表达，为了进一步评估MHC-1对AD相关的tau病理影响，对MHC-1进行功能性消除，发现功能性减少神经元MHC-1可改善ApoE诱导的tau病理；
文章链接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33958804/
doi: 10.1038/s41593-021-00851-3
公开的资料：
snRNA-seq数据：
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE167497
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE67835
ROSMAP队列的snRNA-seq数据：
https://www.radc.rush.edu/docs/omics.htm
https://www.synapse.org/#!Synapse:syn18485175
https://www.synapse.org/#!Synapse:syn3157322
二
文献题目： Uncovering genetic mechanisms of hypertension through multi-omic analysis of the kidney
不想看英文题目： 肾脏多组学分析揭示高血压的遗传机制
杂志和影响因子： Nat Genet（27.603 1区 ）
研究意义： 肾脏是血压（BP）调节、以及抗高血压治疗相关的重要器官。然而，对于肾脏如何介导高血压易感的遗传机制仍然知之甚少。
结论：
1）整合430个欧洲白人匹配的肾脏基因组和转录组数据，生成6,461,055个SNPs、18,201个基因、7,348个eGenes（肾表达基因）、1,464,131个eSNPs（与肾表达基因相关的遗传变异）、903,870个 eSNP-eGene对（肾脏eQTL）；
2）结合BP的GWAS结果，在821个独立的BP基因座信号（BP-GWAS）中，发现252个（30.7％）独立的BP-GWAS基因座含有肾脏eSNPs，并鉴定了418个eGenes、424个eSNP-eGene对；
3）此外，四分之一的BP-GWAS基因座与可变剪切调控相关，但sSNPs（内含子切除异构体相关的SNP）和sGenes（sSNPs相关的靶基因）通常不位于BP-GWAS最显著的SNP上或经典剪接位点附近；
4）在195个肾脏全DNA甲基化数据中，鉴定了374,826个CpG位点、1,556,997个甲基化顺式数量性状基因座（mSNPs）、4,600,245个mSNP-CpG对，整合甲基化和BP-GWAS结果，发现BP-GWAS基因座上含有大量的DNA甲基化信号，且大多数位于TSS区域；
5）孟德尔随机化分析（MR）显示较高的SBP、DBP、PP对冠心病、缺血性中风和心力衰竭风险增加有显著作用；较高的SBP与UACR升高之间存在因果关系；
6）整合药理学、BP-GWAS相关的eGenes、mGenes和sGenes数据，发现49个基因与210种药物配对；
7）对BP-GWAS和肾脏cis-QTLs 进行共定位，发现三分之一的BP-GWAS基因座与肾脏cis-QTLs共定位 ，富集分析显示共定位信号主要与功能性染色质注释等相关；
文章链接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33958779/
doi: 10.1038/s41588-021-00835-w
三
文献题目： Genome-wide survival study identifies a novel synaptic locus and polygenic score for cognitive progression in Parkinson's disease
不想看英文题目： 全基因组生存研究鉴定了帕金森氏病认知进展的新型突触基因座并构建了新的多基因风险评分体系
杂志和影响因子： Nat Genet（27.603 1区 ）
研究意义： 评估遗传变异如何影响帕金森氏病（PD）进展
结论：
全基因组纵向存活研究（GWSS）概况：人群队列来自北美和欧洲、就诊于1986-2017年的3,821例PD患者、总共有31,053次就诊记录、以及1,120万个变体；
通过GWSS分析，鉴定了RIMS2基因座为PD进展的关键基因，且该基因在重复队列中得到验证，此外RIMS2基因座上的rs182987047也与PD进展显著相关，重复队列亦能验证该结果；
TMEM108和WWOX与PD进展的相关性达到了建议水平，在meta分析后均达到显著水平 (P < 5 × e−8);
通过评估GBA、APOE、RIMS2的预后风险，发现RIMS2更能预测PD风险（比GBA和APOE高约2.5倍和3倍）；
作者还开发了认知多基因危险评分（PHS）方法，并用于PD痴呆程度的预测，结果发现该方法比多基因分险得分（PRS）表现好，更能准确预测PD疾病进展；
文章链接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33958783/
doi: 10.1038/s41588-021-00847-6
公开的资料：
individual-level data:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/gap/cgi-bin/study.cgi?study_id=phs001556.v1.p1
PD GWSS summary statistics:
https://ega-archive.org/studies/EGAS00001005110
Genotyping Array analyses of the HBS2 and EPIPARK cohorts:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/gap/cgi-bin/study.cgi?study_id=phs002328.v1.p1
代码：
https://github.com/sixguns1984/GWSS.PDD
温馨提示：今天母亲节，记得给妈妈打电话
本人（橙子牛奶糖，即陈文燕）必须在此说明，如果有任何重大的错误，无论是文字上或意义上的，完全都是我的责任。然而虽然我非常欢迎批评，但是我想那只会浪费你宝贵的时间。── 摘自《正见》
