Science | 人类多器官单细胞转录组图谱

原创 存在一棵树 图灵基因 2022-06-24 09:43 发表于江苏

收录于合集#前沿生物大数据分析

撰文：存在一棵树

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亮点：

创建了一个人类参考图谱，其中包含来自 24 个不同组织和器官的近 500,000 个细胞；该图谱能够对 400 多种细胞类型、在组织中的分布以及基因表达的组织特异性变异进行分子表征。

2022年5月13日Tabula Sapiens联盟的研究人员在《Science》上发表了“The Tabula Sapiens: A multiple-organ, single-cell transcriptomic atlas of humans”。该文公布了一个巨大的数字图谱，绘制了来自24种人类组织和器官的近50万个细胞的基因表达。

Tabula Sapiens 由 15 位人类（指定为 TSP1 到 TSP15）捐赠者的数据构建而成，捐赠者来自不同种族，性别均衡，平均年龄为 51 岁，具有不同的医学背景。其中在TSP1中收集了17个组织；TSP2中收集了14个组织；TSP3与4中收集了5个组织；从另外11个捐赠者收集了较少数量的组织。通过单细胞测序确定了24种器官组织中475 种不同类型细胞的参考转录组谱。

为表征转录组数据和常规组织学分析之间的关系，一组病理学家分析了由来自供体 TSP2的 9 个组织和来自供体 TSP14 的 13 个组织制备的H&E 染色样本。如图1所示，通过形态学进行细胞鉴定，大致分为了上皮细胞、内皮细胞、免疫细胞和基质细胞以及很少检测到的周围神经系统 (PNS) 细胞类型；并将以上分类用于估计四个隔室中细胞类型的相对丰度，同时估计由于每种组织类型的空间异质性导致的这些丰度的不确定性。

Tabula Sapiens 可用于研究基因表达程序的差异和跨组织共享的细胞类型的谱系历史，这里分析了分布在 20 个组织中的 36,475 个巨噬细胞的组织差异，并根据来自供体 TSP2的 T 细胞受体序列表征 T 细胞之间的谱系关系。如图2所示，该团队发现多个T细胞谱系分布在身体的各种组织，并绘制了它们的关系图，发现整个组织中表达 IgA和IgM的B细胞分布率呈相反趋势，血液中产生IgA的B细胞相对丰度最低，但表达IgM的B细胞相对丰度最高，而在大肠组织中则与其相反。这里也分析了另一类型的跨器官共享细胞，内皮细胞 (EC)。来自16 种组织中EC的差异表达分析揭示了几种典型的和全新组织特异性血管标志物，如眼睛中的 LCN1（泪液载脂蛋白）、前列腺中的 ABCG2（血睾丸屏障转运蛋白）和肝脏中的 OIT3。

使用10 X和Smart-seq2测序技术鉴定 Tabula Sapiens 中的可变剪接变体，共发现了955,785个。这里发现剪接变体是细胞类型特异性的，如MYL6 是肌球蛋白的必需轻链(ELC)，在所有组织和隔室中高度表达，但MYL6的剪接变体是以细胞类型和区室特异性方式变化的。虽然Tabula Sapiens是在单一时间点进行的取材，但这里可以通过数据推断出细胞的动态信息，从而推断推断细胞状态动态。如图3所示，通过使用RNA velocity作为动态检测方法来评估细胞瞬间状态的RNA速度，从而估计每个细胞的内部时钟，正确识别多个供体之间的分化方向，从而达到对动态基因表达程序的聚类分析。

Tabula Sapiens 还提供了对整个胃肠道中的人类微生物组进行密集且直接采样和分析的机会。如图4所示，通过比较来自肠道相邻区域的微生物时，发现大部分微生物是每个区域特有的反映了区域性；通过结合空间微生物组数据分析了宿主免疫细胞，还发现肠道中微生物组的区域性与每个部位不同的T细胞群配对。

Tabula Sapiens 是人体 400 多种细胞类型的分子参考图谱。这些数据使研究人员对人类基因组如何被用来在人类生物体内创造不同的细胞类型有了新的认识。除了创建这些细胞类型的详细分子定义之外，该图谱还揭示了人类生物学的许多其他方面，包括相同的基因如何在不同的细胞类型中以不同的方式剪接，不同组织中的共享细胞类型如何在其身份上具有微妙的差异，以及免疫系统的克隆如何可以跨组织共享。

项目介绍

Tabula Sapiens 是一个人类细胞地图集，这项工作是 Tabula Sapiens 联盟的成果，也作为国际人类细胞图谱（HCA）联盟的一部分，所有这些研究都构建了全面和可公开获得的跨组织细胞图谱。Tabula Sapiens 通过联盟的人体组织专家网络以及与非营利性器官采购组织捐赠者网络 West 的密切合作，并利用其经验平衡和分配来自每个组织隔室的细胞类型，最佳地混合高质量的板层数据和大容量的基于液滴的数据，以提供一个广泛和深入的基准图谱。目标是使序列数据作为公共资源快速广泛地提供给科学界。Tabula Sapiens 联盟会员包括Chan Zuckerberg Initiative BIOHUB、University of California San Francisco、University of California Berkeley、Stanford University、Donor Network West。

参考文献

1、Tabula Sapiens Consortium* et al. “The Tabula Sapiens: A multiple-organ, single-cell transcriptomic atlas of humans.” Science (New York, N.Y.) vol. 376,6594 (2022): eabl4896.