1941年，毛泽东48岁。
1941年4月1日，毛泽东为中共中央书记处起草致周恩来电，指出： “李先念部队有绝大战略意义。办事处、新华日报及重庆、桂林、贵阳各地一切应疏散的党与非党的干部，应千方百计尽其可能送到李先念那里去。”
为什么毛泽东对李先念部队如此重视？
李先念1909年生于湖北黄安县的贫困民家庭。小时候念过私塾，后来辍学当木匠，到武汉寻找谋生机会。
武汉开始参加革命，参与创建两个根据地
1926年，国民革命军打到武汉，17岁的李先念决定放弃木匠工作，参加工会、农运，崭露头角。曾有人以此戏说他是“做棺材出身的”，他的回答：“我是为旧社会造棺材的！”
1927年11月，李先念参加了著名的黄安、麻城起义，起义队伍里还有王树声、许世友等人。经过起义洗礼，李先念在年底参加了中国共产党。1928年他领导地方游击队坚持斗争。在革命斗争的烈火中，他逐渐成长为一个著名的军事家。
1931年开始，他先后担任红军团、师、军政治委员，参加指挥了许多重要战役，为建立鄂豫皖和川陕革命根据地作出了重要贡献。
长征中，毛泽东赞他“自古英雄出少年”，相见恨晚
1934年红军开始长征时，他是红四方面军一个军的政治委员。1935年６月，为了迎接中共中央和中央红军，他率领红四方面军先头部队从岷江地区出发到达四川西部的懋功地区，胜利实现了两军的会师。在见到毛泽东、周恩来、朱德等中央领导时，他详细汇报了四方面军情况和川西北地区斗争形势，并对红军行动方向、作战目标、根据地建设提出了很多切合实际的见解，博得了毛泽东的连声称赞：“自古英雄出少年，我们相见恨晚喽！”
李先念等不负重托，指挥所部坚决发起包座战斗，取得了胜利，迅速打开了红军准备北上的通道。李先念在长征中，曾三次穿越川甘青交界处荒无人烟、布满泥潭的草地。
西路军带回唯一成编制队伍，毛泽东称他“是不下马的将军”。
1936年秋，两万多红军奉命在甘肃靖远县西渡黄河，组成西路军。李先念是这支队伍的一个军的政治委员。这支部队在河西走廊转战半年多，最后遭强大敌军的围追堵截，绝大部分将士壮烈牺牲和失散。
1937年3月，西路军在河西走廊失败后，李先念任西路军工作委员会委员，负责军事指挥。面临国民党军的重兵围困，他率余部翻越终年积雪的祁连山，穿过荒无人烟的戈壁滩，历尽艰辛，于4月底到达甘肃、新疆交界处星星峡。
在中共中央代表陈云、滕代远的接应下，转至迪化(今乌鲁木齐)，为中共和红军保存了一批骨干力量。1937年底到延安，先后在抗日军政大学、中共中央马列学院学习。毛泽东为此称赞李先念“是不下马的将军”。
赴任路上被河南省委书记“截留”
回到延安，李先念在抗大学习了一段时间。抗日战争全面爆发后，组织上先是委派李先念去一二九师当营长。毛泽东听说后，改派他去新四军第四支队给高敬亭当参谋长。在李先念赴任行至河南确山县竹沟镇时，被河南省委书记朱理治给留下了，担任豫鄂边区军事部长。
就在竹沟，李先念以延安委派的60多名老红军和新四军竹沟留守处的一部战士合计160余人，组建了新四军豫鄂独立游击大队。1939年1月17日，李先念带领新四军独立游击支队，从竹沟镇向武汉外围地区进发，执行中共中央赋予的挺进豫鄂边区，开创武汉外围敌后抗日根据地的战略任务。
这支新部队之所以用新四军的名义而没用八路军的名字，是因为当时八路军部队都在华北地区，只有新四军在华中有部队，为了将来部队的统一指挥问题，李先念所部才挂上了新四军的牌子。
1940年1月，这支队又改编为新四军豫鄂挺进纵队，李先念任司令员，朱理治任政委。一方面坚持抗日，一方面对付国民党的摩擦。皖南事变后，1941年2月，李先念部队编为新四军第五师，李先念任师长暂兼政治委员，任质斌为政治部主任。
李先念指挥1.5万人的部队，采用跳跃回旋的作战方式，在对战日伪军和国民党顽军的进攻中，不仅多次识破敌方的诡计将其挫败，还在1941年12月份的时候，蓄势发动侏儒山战役，在顺利解放川汉沔地区的同时，歼灭敌军五千余人。
创建鄂豫边区抗日根据地
抗日战争时期，中共决定在鄂豫边区创建抗日根据地，李先念接过了重任担任了豫鄂独立游击支队司令员，在经历了多场战斗之后，部队人数发展到了近万人，再往后，高层决定将该地区多支武装力量整合成豫鄂挺进纵队，司令员由具有最高威望的李先念担任。
在李先念的领导下，许多次日军势力想要攻占此处军被将李先念击退，在一场战斗中，李先念的部队重创日军，得到了大量武器装备，进一步加强了当地的抗日部队战斗力。
1941年冬天，李先念部队在侏儒山战役中，消灭伪军势力超过5千人。1942年，日伪军尝试使用“铁壁合围”战术对我军部队进行大扫荡，集结超过7万军力来犯，李先念带领军队成功粉碎了日军的险恶意图。
从1943年起，李先念担任中共鄂豫边区委书记，这一年边区获得较大发展。据史料统计，李先念创建的抗日根据地后来发展出了超过5万人的正规军以及超过30万人的民兵力量，消灭的日本伪军数量超过4.3万人，在他的带领下，我军武装力量解放的土地范围超过9万平方公里，上面居住着超过1千3百万的平民百姓。
