本周末博主要找房子和搬家，故提前发本周的文献速递推文；

一

文献题目： Interpreting type 1 diabetes risk with genetics and single-cell epigenomics

不想看英文题目： 利用遗传学和单细胞表观基因组学解析1型糖尿病的风险

杂志和影响因子： Nature (IF: 42.778; Q1)

研究意义： 全基因组关联研究（GWAS）鉴定了大量复杂疾病相关的非编码变异位点，如何理解这些变异位点在特定细胞类型下的遗传调控机制则是一个较大的挑战。

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结论：

1）对来自 9 个队列的 18942 名 1 型糖尿病 (T1D) 患者和 501638 名欧洲血统的对照个体进行了GWAS分析，发现了 81 个相关的基因座，其中 33 个为新基因座；

2）遗传相关性分析发现 T1D 与自身免疫性疾病、代谢疾病正相关，与溃疡性结肠炎呈负相关；

3）对外周血和胰腺分别进行 snATAC-seq 和 scRNA-seq 测序。snATAC-seq 生成 131,554 个细胞、 28 个细胞簇、448,142 个候选顺式调控元件 (candidate cis-regulatory elements, cCREs)；scRNA-seq 生成90,495 个细胞、29 个细胞簇；

4）为了进一步探究 T1D 信号在特定细胞类型下的遗传调控机制，对不同细胞类型的 cCRE 和 T1D 信号进行富集分析，发现 T 细胞、外分泌细胞（腺泡和导管），β 细胞，血浆细胞样树突状细胞的 cCRE 中， T1D 信号具有较高的后验累积概率；

5）前面研究发现 T1D 信号在外分泌细胞的 cCRE 中具有很强的特异性，对其进行精细定位分析，显示 T1D 显著信号上的 rs7795896 位于外分泌细胞的 cCRE 中；

6）使用 CRISPRi 实验灭活包含 rs7795896 的增强子活性，观察到增强子失活后 CFTR 表达显着降低，此外，CFTR 的 eQTL 位点与 rs7795896 共定位，这些结果均表明外分泌细胞的 rs7795896 影响 CFTR 的表达；

7）结合 UK Biobank 和 FinnGen 的 GWAS 数据，发现 rs7795896 与胰腺疾病显著相关，与其他自身免疫性疾病无关，说明 rs7795896 可能通过调控 CFTR 的表达影响 T1D 和 胰腺疾病 ；

亮点：

之前的观察性研究报道多数 T1D 患者伴随外分泌胰腺异常，但尚不清楚这二者间的因果性。该研究发现外分泌细胞 cCRE 上的 rs7795896 通过降低 CFTR 表达引起胰腺炎，并进一步促进 T1D 的风险，本文首次阐明了 T1D 和外分泌胰腺疾病之间的因果关系，并揭示了引起二者的风险遗传位点/基因以及细胞类型。

文章链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34012112/

doi: 10.1038/s41586-021-03552-w

公开的资料：

T1D GWAS：
http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90014001-GCST90015000/GCST90014023/

snATAC-seq 测序数据：
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE163160

代码：
https://github.com/kjgaulton/pipelines/tree/master/T1D_snATAC_pipeline

二

文献题目： Genome-wide association study of more than 40,000 bipolar disorder cases provides new insights into the underlying biology

不想看英文题目： 40,000 多例双相情感障碍的全基因组关联研究提供了新的生物学见解

杂志和影响因子： Nat Genet (IF: 27.603; Q1)

研究意义： 之前的研究鉴定了双相情感障碍（BD）部分遗传位点，尚不清楚该疾病发展的生物学机制。本研究在之前研究的基础上进一步扩大样本量，发现了更多的遗传位点，并为疾病治疗和基因功能后续研究提供了新的线索；

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结论：

1）总共纳入 41,917 例 BD 个体和 371,549 例欧洲祖先对照个体进行 GWAS 分析，鉴定了 64 个独立基因座，其中 33 个为新发现的基因座，33 个基因座被报道与精神分裂症、抑郁症、儿童期精神病或酗酒问题相关；

2）基因富集分析表明 BD 相关的基因主要富集在海马锥体神经元和前额叶皮层的中间神经元中；药物-基因相互作用显示钙通道阻滞剂 米贝拉地尔 和 尼索地平 存在明显的富集信号；

3）对 BD 进行转录组关联分析研究（TWAS），发现 77 个基因的表达与 BD 显著相关；基于摘要统计数据的孟德尔随机分析（SMR）发现 15 个基因的表达与 BD 相关；

4）BD 的多基因分险评分揭示欧洲队列样本解释了 4.57% 的遗传度，两个东亚队列分别解释了 2.3％ 和 1.9％ 的遗传度，两个非裔美国人队列分别解释了 1.2％ 和 0.4％ 的遗传度，总的来说，解释方差随样本量的增加而增加；

5）遗传相关性分析发现 255 个表型中有 16 个表型与 BD 显著遗传相关，所有的精神疾病表型均表现为与 BD 正遗传相关；

6）基于广义汇总统计的孟德尔随机化分析（GSMR），发现BD 与较长的睡眠时间、饮酒问题、受教育程度和情绪不稳定之间存在正向双向因果关系；

7）对 BD I（25,060 cases，449,978 controls）和 BD II（6,781 cases，364,075 controls）进行分层分析，BD I 和 BD II 的遗传度分别为 20.9% (s.e. = 0.009, P = 1.0 × 10−111) 和 11.6% (s.e. = 0.01, P = 3.9 × 10−15), 遗传相关性为 0.85 (s.e. = 0.05, P = 2.88 × 10−54)；BD I 与精神分裂症更加显著相关，而BD II 与抑郁症更加显著相关；

亮点：

1）发现了多个 BD 相关的新基因座；

2）揭示了 BD 两个亚型（ BD I 和 BD II）的相同（均与精神疾病表型显著相关）与不同（各自与不同的精神疾病表型显著相关）之处；

3）发现钙离子通道信号通路的多个基因为 BD 的药物靶标；

文章链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34002096/

doi: 10.1038/s41588-021-00857-4

公开的资料：

GWAS摘要统计：
https://www.med.unc.edu/pgc/results-and-downloads

三

文献题目： Gene action, genetic variation, and GWAS: A user-friendly web tool

不想看英文题目： 基因作用、遗传变异和 GWAS ：用户友好型网页工具

杂志和影响因子： PLoS Genet (IF: 5.174; Q1)

一句话介绍： 作者开发了 Falconer ShinyApp 网页，该网页对 3 个遗传模型（One-locus model with additive and dominance effects、Two-locus model with additive and additive-by-additive effects、General 2-locus model）下基因相互作用和等位基因频率组合如何转换为复杂性状的遗传方差进行可视化。

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网站：

https://shiny.cnsgenomics.com/Falconer2/

文章链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34014919/

doi: 10.1371/journal.pgen.1009548

公开的代码：

https://github.com/CNSGenomics/falconer-shiny

本人（橙子牛奶糖，即陈文燕）必须在此说明，如果有任何重大的错误，无论是文字上或意义上的，完全都是我的责任。然而虽然我非常欢迎批评，但是我想那只会浪费你宝贵的时间。── 摘自《正见》