Science | 癌症中的三级淋巴器官结构

原创 榴莲不酥 图灵基因 2022-01-18 17:55

收录于话题#前沿分子生物学机制

撰文：榴莲不酥

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亮点：

1. 本文讨论了目前关于三级淋巴结构（TLS）在癌症中的知识，重点是TLS形成的驱动因素，TLS的功能和对抗肿瘤免疫应答的贡献，以及TLS作为人类癌症治疗靶点的潜力。

2. TLS状态的分子定义可以提高其作为预后和预测标志物的价值。

2022年1月7日，在Science杂志上发表了一篇名为“Tertiary lymphoid structures in cancer”的文章，描述了目前关于三级淋巴结构（TLS）在癌症中的作用。TLS在对免疫检查点阻断的临床反应中的作用，这可能使这些结构成为有吸引力的治疗靶点，测量TLS数量和组成的标准化方法的发展可能会进一步揭示它们在不同疾病环境中的预测和预后价值。

癌症TLS中免疫浸润的组成也称为三级淋巴器官或异位淋巴结构，是出生后在非淋巴组织中出现的免疫细胞的有组织聚集体。TLSs在生理条件下不存在，但在慢性炎症环境中形成。TLS可能在癌症类型之间有所不同。TLS的特点是CD20+ B细胞的内部区域被CD3+ T细胞包围，尽管TLS的具体组成可能有所不同，但在T细胞区室中，CD4+ T滤泡辅助（TFH）细胞通常代表主要亚群，但CD8+细胞毒性T细胞、CD4+ T辅助1（TH1）细胞和调节性T细胞（Tregs）也可以存在。

在大多数组织中的TLSs缺乏周围的包膜，因此它们的细胞成分可以直接进入周围组织，但也可能使TLS驻留的免疫细胞暴露于来自发炎微环境的大分子。目前我们对驱动TLS形成的细胞和分子过程的大部分理解是在自身免疫性疾病和慢性感染模型中获得的，因此在这些疾病模型中的发现只能被视为产生关于肿瘤组织中TLS的形成。

存在TLS的肿瘤中的免疫浸润通常倾向于TH1或细胞毒性效应状态，表达与化学吸引和细胞毒性相关的基因，并以一系列免疫检查点分子的表达为特征。许多分子的表达是由（慢性）T细胞激活诱导的，这一事实与抗原遭遇形成TLS形成驱动因素的观点一致。然而，TLS的存在也有可能促进这种TH1或细胞毒性效应细胞样反应，或者这两个过程都受到共同上游事件的刺激。值得注意的是，Tregs的存在被认为通过阻止小鼠纤维肉瘤模型中的HEV诱导和免疫浸润来阻碍TLS的形成。

由于目前缺乏关于TLS功能的详细信息，可能会提出一些模型来解释为什么在慢性炎症条件下在感染或癌症部位创建淋巴生态位可能是有利的：（1）速度：T和B细胞池的局部启动可能导致更快的免疫反应，因为它规避了DC和淋巴细胞进出SLO的运输。（2）效率：局部淋巴生态位的产生可能会增加疾病相关抗原和稀有匹配淋巴细胞之间相遇的可能性，从而可能能够诱导更强烈或更广泛的免疫反应。（3）控制：拥有与发炎组织部位直接接触的淋巴生态位可能会提供额外的机会来引导免疫反应。（4）存活：在一些TLS中存在大量功能失调的PD-1 high CD8+ T细胞，这是一种与优先肿瘤反应有关的表型，在该模型中，TLS不仅对诱导很重要，而且对维持免疫反应也很重要。TLS相关成纤维细胞和其他细胞亚群分泌的存活因子支持TLS中的淋巴细胞稳态，可能有助于肿瘤反应性T细胞在肿瘤部位的长期持续存在。图1：TLS对抗肿瘤免疫的潜在贡献。

在某些情况下，研究会因用于TLS鉴定的标志物而异。有迹象表明，TLS在不同癌症类型和患者之间存在异质性，并且在趋化因子中起作用。据推测，TLS成熟状态或位置的异质性会影响其预后价值。在大多数癌症中，尚未确定TLS的肿瘤周围或肿瘤内位置与预后之间的明确关联。值得注意的是，肿瘤周围TLS的定义通常不能区分位于与肿瘤实质明显分离的间质中的TLS和位于浸润边缘的TLS。

尽管TLS通常与大多数癌症类型的良好预后相关，但它们的存在与某些癌症类型的肿瘤进展有关，许多潜在的免疫抑制机制已被用来解释这一观察结果。在小鼠中，导致TLS诱导的联合疗法也在检查点阻断抗性肿瘤模型中使肿瘤对ICB敏感，并导致效应和记忆T细胞的产生，这表明TLS或者直接促成ICB反应或生成ICB允许的肿瘤微环境。有趣的是，对治疗中肿瘤活检的分析表明，ICB治疗也可以促进TLS的形成。

在乳腺癌和神经内分泌胰腺癌的小鼠模型中获得了TLS可以在治疗上诱导并与肿瘤控制相关的证据，其中PD-L1阻断与抗血管生成疗法的组合导致肿瘤血管转化为HEV，然后形成TLS，增加CD8+T细胞刺激和肿瘤破坏。已在人类癌症中观察到独立于ICB的TLS诱导。在这些不同类型的疫苗接种中观察到的TLS诱导提供了强有力的证据，表明抗原特异性免疫反应的强度是人类疾病中TLS形成的决定因素。图2：癌症治疗对TLS的潜在影响。

诱导或增强TLS功能可能会改善肿瘤控制，但此类干预可能同时增强其他组织部位的自身反应性T和B细胞反应。自身免疫反应被观察为ICB后的主要毒性类型。考虑到已发现TLS在许多自身免疫性疾病中支持局部炎症过程，可以想象提高TLS数量或TLS功能的方法也可能增加ICB诱导的自身免疫毒性。尽管目前关于TLS在免疫相关不良事件中的作用的数据很少，但已有报道称TLS形成与PD-1阻断后的自身免疫性肌病之间存在关联。

TLS在癌症中的预后和预测价值的研究激发了人们对这些结构作为抗肿瘤免疫的潜在介质的兴趣。TLS有助于增强肿瘤特异性免疫反应是合理的。然而，这是否主要涉及SLO中产生的T细胞反应的增强或新T和B细胞反应性的发展仍然是一个未回答的关键问题。肿瘤部位TLS的存在为通过局部组织因素的影响产生不同性质的免疫反应提供了明确的可能性。然而目前缺乏在TLS中形成或增强的免疫反应的独特性质的直接证据。更全面的TLS表征可能有助于根据细胞组成、位置、成熟度和功能等方面提供“TLS状态”范围的定义。TLS状态的分子定义可以提高它们作为预后和预测标志物的价值。最后，更详细地了解TLS功能及其在自身免疫毒性中的潜在作用将有助于了解其作为治疗靶点的价值。图3：TLS定义。

教授介绍

Daniela Thommen博士，荷兰癌症研究所肿瘤生物学和免疫学部初级组组长。于2015年获得瑞士和欧洲委员会的医学肿瘤学认证，2016年获得瑞士国家科学基金会的博士后奖学金，并在读博后期间开发了人类肿瘤外植体模型，以研究患者体内特异性免疫治疗反应。2018年获得KWF青年研究员奖/巴斯穆德奖，2019年获得瑞士辉瑞肿瘤学研究奖，2020年获得黑色素瘤研究联盟团队科学奖。研究领域主要为癌症免疫疗法、T细胞功能障碍和体外肿瘤模型。研究团队开发了一种患者来源的器官型肿瘤模型。利用这些模型研究了肿瘤免疫组成和结构如何影响免疫治疗反应，以及不同的治疗方法如何改变肿瘤的免疫活性。最终目标是通过识别新的生物标记物或治疗策略，为个性化免疫疗法的发展做出贡献。

参考文献

SchumacherTN, Thommen DS. Tertiary lymphoid structures in cancer. Science. 2022 Jan7;375(6576):eabf9419. doi: 10.1126/science.abf9419. Epub 2022 Jan 7. PMID:34990248.