B-1细胞于1980年代首次在小鼠发育早期的子宫内被发现,并且在激活时会产生各种抗体,一度被认为是一种神秘的细胞。其中一些抗体会附着在小鼠自身的细胞上,并有助于清除体内的死亡细胞。活化的B-1细胞还会产生抗体,作为抵御病原体(如病毒和细菌)的第一道防线。在小鼠中发现B-1细胞后,一个研究小组曾在2011年报告说,他们在人类中发现了等效的细胞,但这些结果不被接受为确凿的证据。
2022年5月12日发表在Science杂志上的一项新研究提供了确凿的证据,证明B-1细胞在人类发育早期,在妊娠早期和中期出现。
该研究利用单细胞多组学和空间基因表达来创建跨器官和妊娠发育免疫系统图谱。这一图谱不仅将在细胞工程和再生医学领域具有深远的影响,还有可能大大加深我们对免疫发育和相关疾病的理解。
首次绘制了妊娠期多器官的免疫系统发育图谱
虽然过去已有一些研究对单一的产前器官提供了深刻的见解,但该论文首次让人们看到了产前免疫系统作为一个跨器官和妊娠时间的网络。该数据集描述了9种组织,与以前包含多个器官的细胞图谱相比,它们的发育图谱包括更多的器官和妊娠阶段,增加了测序深度,并集成了单细胞RNA测序(scRNA-seq)、抗原受体测序和空间转录组学。
将10x Chromium单细胞基因表达与单细胞免疫分析(SCIP)和Visium空间基因表达分析相结合,研究人员对卵黄囊、产前脾脏和皮肤(跨越受孕后4至17周的人体组织样本)的细胞进行了scRNA-seq,然后整合了6个额外器官的公开可用的细胞图谱。总之,研究观察了产前的造血(卵黄囊、肝脏和骨髓)、淋巴(胸腺、脾脏和淋巴结)和非淋巴外周器官(皮肤、肾脏和肠道),包括超过90万个细胞,包含超过100种细胞状态。研究添加了配对的γδ t细胞受体(TCR)、αβ TCR和B细胞受体(BCR)测序数据,其次是产前脾脏、肝脏和胸腺(对B细胞和T细胞发育至关重要的早期造血组织和淋巴器官)的空间转录组数据。
产前髓系和淋巴细胞在不同器官和不同妊娠阶段是异质的
从本质上说,研究发现产前髓系(来自骨髓)和淋巴系(来自淋巴结和胸腺)细胞在器官和胎龄之间存在大量的异质性。例如,一项跨组织分析能够识别出分布在产前骨髓和外周组织之间的三种单核细胞亚型。跨器官分析的另一个有趣的发现显示,单核细胞和T细胞在分别从骨髓和胸腺迁移到外周组织之前,都有相同的增殖和成熟过程。
在整个妊娠期,研究发现了“成分变化”,例如,肝脏中的髓系祖细胞减少,而骨髓中的增加。值得注意的是,交叉妊娠分析揭示了一个有趣的发现:包括巨噬细胞、肥大细胞和NK细胞在内的髓系细胞类型在妊娠前三个月(孕后10-12周)获得了免疫效应功能(基于这些细胞的转录组),它们可能有助于血管生成、组织形态发生和内稳态。
血液和免疫细胞在所有外周器官发育
过去我们认为,造血只发生在第一和第二妊娠期卵黄囊、肝脏和骨髓的发育过程中。然而,研究小组惊奇地在非造血器官中发现了造血祖细胞。具体来说,在几乎所有的产前器官中发现了B细胞祖细胞,在胸腺、脾脏、皮肤和肾脏中发现了髓系祖细胞。利用Visium和单分子荧光原位杂交技术,他们将B细胞祖细胞定位于发育中的肠道、胸腺、脾脏和肝脏。
关于先天B细胞和T细胞的惊人发现
综合单细胞转录组和BCR信息(SCIP分析),以及功能验证数据,研究能够识别出人类产前天生的类B细胞和T细胞,以及广泛表征人类B1细胞。
通过整合人类产前非常规T细胞(非常规CD4+、CD8+或Treg类型的细胞)的转录组图谱、TCR测序(γδ TCRs和αβ TCRs)的免疫谱图数据和体外胸腺类器官培养模型的scRNA-seq数据,研究发现了这些非常规T细胞发育过程中胸腺细胞-胸腺细胞选择的证据。换句话说,这些类型的T细胞可能来源于邻近T细胞的正向选择。
提高对免疫健康和疾病的认识
这种史无前例的单细胞和空间图谱提供了对人类免疫系统发育的全面了解,不仅为构建人类细胞图谱增加了更多的数据,而且还为体外细胞工程和再生医学领域提供了资源。它还可能影响我们对先天性疾病影响免疫系统背后的机制的理解,并有助于确定先天样B细胞和T细胞在产前免疫系统中发挥的精确免疫作用。
参考文献:
Suo C, Dann E, Goh I, Jardine L, Kleshchevnikov V, Park JE, Botting RA, Stephenson E, Engelbert J, Tuong ZK, Polanski K, Yayon N, Xu C, Suchanek O, Elmentaite R, Domínguez Conde C, He P, Pritchard S, Miah M, Moldovan C, Steemers AS, Mazin P, Prete M, Horsfall D, Marioni JC, Clatworthy MR, Haniffa M, Teichmann SA. Mapping the developing human immune system across organs. Science. 2022 Jun 3;376(6597):eabo0510. doi: 10.1126/science.abo0510.