Nature | 内质网形态的失调与神经系统疾病和癌症密切相关

原创 风不止步 图灵基因 2022-01-04 07:03

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撰文：风不止步

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内质网（ER）是一个具有不同形态的互联网络，杂乱地延伸到整个细胞质，与其他细胞器形成丰富的接触。三种膜结合的内质网蛋白优先与不同的微管群体相互作用，CLIMP63结合中心体微管，Kinectin（KTN1）结合核周围多谷氨酸化微管，p180结合谷氨酸化微管。敲除这些蛋白或操纵微管的数量和谷氨酸化状态会导致内质网定位的明显变化，从而导致其他细胞器的类似重新分布。在营养饥饿期间，细胞调节CLIMP63蛋白水平和p180-微管结合，双向移动内质网和溶酶体，以作出适当的自噬反应。

2021年12月15日，美国Craig Blackstone博士等人在《Nature》上发表了一篇“ER proteins decipher the tubulin code to regulate organelle distribution”的文章，文章表明当ER定位被破坏时，其他细胞器的分布也受到影响。微管在细胞器分布中具有关键作用，其选择性地分布细胞器的能力依赖于微管蛋白编码。ER的分布是通过特定的膜结合蛋白介导的，与不同水平和类型的微管谷氨酸化有不同的结合，广泛影响大多数其他细胞器的分布。

真核生物将细胞功能分隔在不同的细胞器中，而细胞器位置的调节对细胞健康至关重要。细胞器由运动蛋白和适应蛋白沿微管双向运输，微管由多种翻译后修饰调制，这些修饰构成了 "管蛋白代码 "的一部分。尽管这一密码与货物选择和定向细胞器运动有关，但它是如何被解码以介导运输和控制分布的，在很大程度上仍然是未知的。内质网（ER）包括结构和功能不同的膜室，包括相互连接的小管、核周围的基质和薄片以及核包膜。ER是利用管蛋白密码复杂性的一个令人信服的候选者，因为它与微管一起遍布整个细胞质，并与细胞器进行大量接触。大多数关于ER成形和细胞器接触的研究都强调外围的管状ER。尽管三种ER膜结合蛋白--CLIMP63、p180和KTN1-突出地定位于核周ER，并被认为是片状形成蛋白，但核周ER是如何形成和不对称分布的，在很大程度上仍是未知数。即便如此，CLIMP63的耗尽可能会导致ER矩阵或片状物在外围的扩张，即使同时敲除所有三种蛋白，核周围的ER矩阵或片状物仍然丰富，预示着更复杂的功能作用。

（图1：CLIMP63、p180和KTN1不同程度地调节ER形态。）

外围ER网络形态由塑造小管的疏水发夹域蛋白（reticulons和受体表达增强蛋白（REEPs））维持。多角形网络是通过lastin介导的小管在三叉路口的系留和融合产生的，并通过细胞骨架的相互作用进行分布。尽管微管在建立ER形态方面有重要作用，但大多数研究都强调外围管状ER27或鉴定结合微管的ER蛋白。包括CLIMP63、p180和KTN1在内的蛋白质在密集的、片状的核周围ER中富集，而且它们各自都能结合微管。然而，缺乏这些蛋白的细胞的表型有很大的不同，这就提出了如何维持微管结合特异性的问题。证明CLIMP63、p180和KTN1优先结合不同的微管亚群以维持核周ER的特征分布，解释它们缺失的不同影响。此外，耗尽中心体或高尔基体的微管对这三种蛋白的微管结合有不同的影响。

微管的多样性可以通过不同的微管蛋白基因产品、与微管相关蛋白的不同相互作用和许多翻译后修饰来实现。修饰是动态的和快速可逆的，但关于它们如何影响微管相关功能的证据还很有限。KTN1优先结合具有长谷氨酸链的核周围多谷氨酸化微管，而p180结合具有短链或长链的谷氨酸化微管。相比之下，CLIMP63对微管谷氨酸化的反应阈值更高。不能排除在较高的谷氨酸数量下对TTLL7修饰的微管的亲和力增加是源于TTLL7在微管蛋白尾部启动的额外的链，而不仅仅是引入长链。相反，p180对管蛋白尾部谷氨酸数量的任何增加都更加敏感，并能有力地结合单谷氨酸和多谷氨酸的微管。这种根据谷氨酸化状态对微管结合的不同影响先前已在微管断裂ATP酶spastin中观察到，并可能代表了这种修饰的一般特征，使分子间的相互作用得到微调。因此，添加到微管蛋白侧链上的谷氨酸数量的微小差异可能对ER分布产生实质性的质量影响。事实上，即使在p180和KTN1双基因敲除的细胞中，TTLL7的过量表达仍然使ER分散，这表明其他ER蛋白的参与。此外，管状ER选择性地沿着乙酰化的微管移动，进一步表明ER的分布对微管修饰广泛敏感。

（图2：p180和KTN1分别与谷氨酸化和多谷氨酸化的微管结合。）

细胞通过不同的微管修饰动态地控制ER分布的能力具有重要的功能意义。例如，p180调节轴突中的微管重塑，而轴突微管是高度谷氨酸化的。因此，p180可能通过不同地识别谷氨酸化的轴突微管来影响微管的重塑。值得注意的是，尽管ER塑形和微管多谷氨酸化的失调导致不同的神经退行性疾病，但这些疾病有一些类似的细胞表型，包括线粒体分布缺陷和轴突变性，表明可能存在趋同。

（图3：自噬过程中ER的分布变化）

细胞不是给每个细胞器注入自己的感应和反应机制，而是通过使用ER作为第一线的感应和反应者来实现组织效率。这一作用在营养饥饿期间得到了体现，当时细胞增加CLIMP63蛋白水平，使ER向核周区域移动，这也使溶酶体聚集，以便进行有效的自噬降解。然后，细胞利用增强的p180-微管结合，重新分配ER和溶酶体，以实现适当的重置。可能还有其他ER蛋白也会破译微管蛋白的密码，对ER在健康和疾病中的功能有重要影响。

教授介绍

Craig Blackstone医学博士

Craig Blackstone博士自2020年以来一直担任麻省总医院和哈佛大学医学院运动障碍科主任。他在芝加哥大学获得学士学位和硕士学位，并在约翰霍普金斯大学医学院获得医学博士和博士学位。在哈佛-龙伍德神经病学项目的神经病学住院医师培训结束后，Blackstone博士在麻省总医院接受了运动障碍的临床研究培训，并在哈佛医学院和HHMI 接受了 Morgan Sheng博士的神经生物学的博士后研究培训。2001年，Blackstone博士加入美国国立卫生研究院，升任 NINDS 神经遗传学分部的高级研究员和细胞生物学科长，他的小组研究遗传性运动障碍的细胞和分子机制，还曾长期担任美国国家卫生研究院医学博士合作培训项目的主任，也是美国临床调查协会的当选成员和美国神经学协会的当选研究员和前任副主席。

参考文献

Pengli Zheng, Christopher J. Obara et al.ER proteinsdecipher the tubulin code to regulate organelle distribution.(2021)