在脊椎动物的几乎每个组织中，几乎每个细胞都位于毛细血管的50-100微米范围内。是什么机制保证了血管系统能深入到每一个角落？它是如何完美地适应组织的局部需要的，不仅在正常发育期间，而且在各种病理情况下？例如，创伤会在损伤的附近诱发毛细血管的生长，以满足修复过程中的高代谢要求（图1）。局部刺激物和感染也会引起新毛细血管的增生，当炎症消退时，大部分毛细血管会回缩并消失。
在所有这些情况下，入侵的内皮细胞对它们所入侵的组织产生的信号作出反应。这些信号很复杂，但其中一个关键部分是由一种被称为血管内皮生长因子（VEGF）的蛋白质扮演的，它是血小板衍生的生长因子（PDGF）的远亲。调节血管生长以满足组织的需要取决于对VEGF生产的控制，通过改变其mRNA的稳定性和转录率。后者的控制相对来说是很好理解的。几乎在任何类型的细胞中，氧气的短缺都会导致细胞内一种叫做缺氧诱导因子1（HIF-1）的基因调节蛋白活性形式的浓度增加。HIF刺激血管内皮生长因子基因的转录（以及当氧气供应不足时需要其产品的其他基因）。VEGF蛋白被分泌出来，扩散到组织中，并作用于附近的内皮细胞。
内皮细胞的反应至少包括四个部分。首先，细胞产生蛋白酶以消化它们通过母体毛细血管或静脉的基底层的方式。第二，内皮细胞向信号源迁移。第三，细胞增殖。第四，细胞形成管道并分化。血管内皮生长因子选择性地作用于内皮细胞，以刺激这一系列的效应。(其他生长因子，包括成纤维细胞生长因子家族的一些成员，也能刺激血管生成，但它们除了影响内皮细胞外还影响其他细胞类型）。
随着新血管的形成，将血液带到组织中，氧浓度上升，HIF-1活性下降，VEGF的产生被关闭，血管生成停止（图2）。正如在所有信号系统中，正确关闭信号和开启信号一样重要。在正常缺氧的组织中，HIF-1的浓度通过HIF-1蛋白的持续降解保持在低水平。这种降解取决于HIF-1的泛素化--这一过程需要另一个基因的产物，该基因在一种称为Von Hippel-Lindau（VHL）综合症的罕见疾病中存在缺陷。患有这种疾病的人出生时只有一个VHL基因的功能拷贝；然后在体内随机发生的突变产生了两个基因拷贝都有缺陷的细胞。这些细胞含有大量的HIF-1，而不考虑氧气的可用性，引发VEGF的持续过度生产。其结果是发展为血管母细胞瘤，即包含密集血管的肿瘤。产生血管内皮生长因子的突变细胞显然自己被过多的血管提供的丰富营养所鼓励而增殖，形成了一个促进肿瘤生长的恶性循环。VHL基因产品的缺失也会引起其他肿瘤以及血管母细胞瘤，其机制可能与对血管生成的影响无关。
