梁州刺史司马勋，为政残酷暴虐，州内的豪强大族，只要说话稍微不合他的心意，就将他们斩首示众，有时则亲自把他们射死。他一直有占据蜀地的心思，只是因为惧怕周抚，才没敢发兵，等到周抚死后，司马勋就立即起兵反叛。
司马勋自称成都王，带兵进入了剑阁，攻打涪城，西夷校尉弃城逃跑，接着，司马勋在成都包围了益州刺史周楚，桓温上表请求让朱序为征讨督护，前去救援周楚。紧接着，荆州刺史桓豁派遣桓罴攻打南郑，讨伐司马勋。
朱序和周楚的联军打败了司马勋，擒获了他以及他的同党，桓温把他们全都杀了，首级传送到建康。
徐州、兖州二州的刺史庾希，因为是皇后家族的缘故，兄弟们显贵一时，桓温对此非常忌恨。很快，庾希就因为不能救援鲁郡和高平郡的罪过被免去了官职，由郗鉴的长子，王羲之的妻弟郗愔接替了他的职务。
第二年三月，桓温请求与郗愔、桓冲、袁真等共同讨伐前燕。当时，郗愔在京口的北府，桓温常说：“京口的酒可以喝，兵可以用。”对郗愔掌管北府深为不满。
郗愔不识时务，还给桓温写信，想要共同辅佐王室，请求督领自己的部队渡过黄河北上。郗愔的儿子郗超是桓温的参军，了解桓温的想法，他收到信看过后，便把信撕碎，重新改写了一封，信中说自己不是将帅之才，不能胜任军旅重任，而且年老多病，请求找一个悠闲的地方休养，劝说桓温把自己的部队一起统领。
桓温见信后大喜过望，当即把郗愔调为冠军将军、会稽内史，然后自己兼任徐、兖二州刺史，在夏季的时候，统领步骑五万人从姑孰出发。
桓温准备从兖州出发去讨伐前燕，郗超建议说：“此去路途遥远，汴水又浅，恐怕运送粮食的水道难以通畅。”桓温没有听从。
六月的时候，桓温抵达了金乡，因为天旱，果然水路断绝，桓温便让毛宝的儿子毛虎生在钜野开凿三百里水路，引来汶水会合于清水。随后，桓温带领水军从清水进入黄河，船只绵延达数百里。
郗超又建议说：“从清水进入黄河，运输难以畅通，如果敌人不与我们交战，而我们的运输道路又断绝，只能靠着敌人的积蓄来做给养，那又会一无所得，这是非常危险的办法。不如让我们所有的部队全部径直开向邺城，他们害怕您的威赫名声，一定会望风溃逃，北归辽东。如果他们能出来迎战，那么事情就可以立见分晓，如果他们想盘踞邺城固守，那么值此盛夏之时，难以进行行动，百姓遍布各地，全都为官府所控制，易水以南的人一定会归附我们。”
“如果明公您认为此计虽说锋锐但欠稳妥，胜负难定，而想一定要持有万全之策，那就不如停兵于黄河、济水，控制水路运输，等到储备充足，到明年夏天再进军。虽然拖延了时间，却增加了成功的把握。舍此二策而让绵延百里的军队北上，进不能迅速取胜，退则必然导致差错与粮饷匮乏。如果敌人顺应这种形势和我们周旋时日，拖到了秋冬季节，那么水路更加难以畅通，而且北方寒冷较早，三军将士穿皮衣冬装的很少，恐怕到那时所忧虑的，就不仅仅是没有粮食了。”桓温还是没有听从。
桓温派建威将军檀玄攻打湖陆，攻了下来，并擒获了前燕将军慕容忠。前燕国主慕容暐任命慕容厉为征讨大都督，率领二万步骑在黄墟迎战，结果慕容厉大败，本人单身匹马地逃了回去，高平太守徐翻带领全郡向东晋投降。
桓温的前锋邓遐、朱序在林渚打败了前燕傅颜，慕容暐又派慕容臧抵抗，慕容臧也抵抗不住，就派散骑常侍李凤去向前秦求救。
七月的时候，桓温驻扎在武阳，前燕的兖州刺史孙元率领亲族同党起兵响应桓温，于是桓温抵达了离邺城不远的枋头。慕容暐及慕容评十分恐惧，谋划要逃回辽东老家，慕容垂请求出兵攻打桓温，如果败了再逃也不晚。慕容暐无奈之下任命慕容垂率领五万人马抵御桓温。
桓温功败垂成，军粮又耗尽，只得退兵而去，被慕容垂在襄邑伏击，桓温大败，死伤三万余人。
当初，桓温让袁真攻打谯郡、梁国，开辟石门以使水运之路畅通，袁真攻克了谯郡、梁国，但没能开通石门，水运之路堵塞。
桓温驻扎在山阳收拢溃散的士兵，他对遭受的失败深感耻辱，思前想后，就把罪过归咎于袁真，奏请黜免袁真为庶人，还奏请罢免邓遐的官职。
袁真认为桓温诬陷自己，不服，于是就上表陈述桓温的罪行，朝廷迟迟没有回音，袁真干脆就占据了寿春反叛，并投降了前燕。
桓温又征调徐州、兖州的百姓建筑广陵城，他迁往那里去镇守。当时征调劳役已经很频繁，加上瘟疫流行，死亡的人十有四五，百姓们都很怨恨。秘书监孙盛著《晋春秋》，真实地记述了当时的事情。
桓温见到后很愤怒，对孙盛的儿子说：“在枋头确实是失利了，但哪至于像你父亲所说的那样！如果这部史书最终流行开来，自然是你们家干的好事！”以杀身灭族来威胁他们，孙盛的儿子连忙叩头谢罪请求修改。
当时孙盛年老居家，性格方正严肃，做事严守规矩准则，子孙们虽然也已经头发半百，但孙盛对待他们却更为严厉。儿子们一起痛哭叩首，请求他为整个家族百口人的生命着想，孙盛勃然大怒，没有答应。儿子们于是就私下做了修改，但孙盛在此前已经另外抄写了一部并传到了其他国家，到东晋孝武帝求购珍本图书时，从辽东人手中得到了这部抄本，与当时所见的不同，于是两本书并存于世。
袁真病死后，其子袁瑾被前燕立为扬州刺史，桓温从广陵出发率兵二万讨伐袁瑾，任命刘波统领五千人镇守石头。
桓温在寿春打败了袁瑾，然后就将他团团包围，前燕将军孟高统领骑兵准备救援袁瑾，到达淮河以北，还未渡河，恰逢前秦王猛讨伐前燕，前燕便将孟高召回，袁瑾只得自己据城固守。
前燕灭亡后，袁瑾又向前秦求救，前秦国主苻坚派将军王鉴、张蚝率领二万步骑前去救援，桓温派桓伊、桓石虔等在石桥迎击王鉴、张蚝，把他们打得大败，前秦的军队后退驻扎在慎城。
然后，桓温攻下了寿春，擒获了袁瑾，连同他们的宗族亲属一起押往建康，杀掉了他们，妻女被赏赐给将士，所侍养的数百乞活军则被活埋，从此，豫州彻底落入桓温之手。
