当初，贰师将军李广利从敦煌出发西征，兵分数路，分别从南道、北道挺进。校尉王申生将千余人经过郁成，被郁城王歼灭，只有数人逃脱，归报贰师将军。贰师将军下令搜粟都尉上官桀前往攻打郁成。郁成王逃亡到康居。上官桀一路追到康居。康居听说汉军已经击破大宛，将郁城王交出给上官桀。上官桀派四个骑士将郁成王绑送贰师将军。上邽骑士赵弟怕路途生变，拔剑斩了郁城王的头，追送给贰师将军。
四年（前101年）
1、
春，贰师将军回到京师。贰师所过小国听说大宛城破，都派遣其子弟跟着汉军入朝进贡，觐见天子，并留下做人质。大军返回，带来一千多匹大宛马。 这第二次出征，军队不缺粮食，战死者也不多，但是将吏贪暴，不爱士卒，侵夺虐待，以至于大批死亡。天子认为万里征伐，不计较这些过失，下诏封李广利为海西侯，封赵弟为新畤（zhi）侯，以上官桀为少府。其他军官、军吏位列九卿的有三人，为诸侯国相、郡守、二千石以上官员的一百余人，一千石以下官员的一千余人，自愿从军出师的，所得的官职都超过了他们的期望，因犯罪而被征发的，一律赦免原罪。士卒们也获得价值四万钱的赏赐。
匈奴听说贰师将军征讨大宛，想要在半路伏击，但是看见汉军盛大，不敢发动，于是派人命楼兰王攻击殿后的汉朝使团，不让他们通过。当时汉军军正任文将兵屯驻玉门关，抓到俘虏，知道了他们的计划。皇上下诏命任文带兵抓捕楼兰王，押送长安审讯。
楼兰王说：“小国在大国的夹缝中生存，不两边讨好，就不能自安，我请求举国迁徙到汉地居住。”皇上认为他说的也是直言实话，放他回国，给他任务，让他监视匈奴动向。匈奴从此也不再亲信楼兰。
自从大宛国破后，西域震惧，汉使入西域者，都好办事了。于是从敦煌西至盐泽，都建起岗亭驿站，而从轮台、渠犁，都有屯田的士卒数百人，设置使者、校尉，以保护及供应外国使者。
之后又过了一年多，大宛贵族们认为昧蔡之前对汉使过于谄媚，才招致兵祸，于是相互密谋，杀了昧蔡，立毋寡的弟弟蝉蜂为王，并将蝉封的儿子派到汉朝做人质。汉朝于是派使者颁发赏赐，用以安抚。蝉封与汉朝盟约，每年贡献天马二匹。
2、
秋，修建明光宫。
3、
冬，皇上行幸回中。
4、
匈奴呴（xu）犁湖单于死，匈即立其弟左大都尉且鞮（di）侯为单于。天子乘着讨伐大宛的余威，遏制匈奴，下诏说：“高皇帝给朕留下平城之忧（指当年刘邦在平城被冒顿包围），高后的时候，单于又送来狂悖无礼的书信。想当年齐襄公报复九世之仇，《春秋》都认为他是伸张大义啊！” 且鞮单于刚刚继位，担心汉朝袭击他，于是说：“我是儿子辈的，怎么敢冒犯汉朝天子呢，汉朝天子，那是我的长辈啊！”于是把过去被扣押且坚决不投降的汉使，如路充国等，都释放回国，又派使者来进贡。
天汉元年（前100年）
1、
春，正月，皇上行幸甘泉，郊祀泰一神庙。三月，行幸河东，祭祀后土。
2、
皇上嘉奖匈奴单于之通晓大义，派遣中郎将苏武，将匈奴使者留在汉朝的送回，又送上厚礼，答谢他的善意。苏武与副中郎将张胜以及假吏常惠等一起出使，（假吏，又称兼吏，没有正式官职，给一个身份，参加执行任务）到了匈奴，向单于送上财货。单于的态度表现，却和他之前的话大相径庭，非常骄傲，完全不是汉朝期望以为的那样。
这时候，匈奴缑（gou）王跟长水人虞常等人（缑王，是浑邪王姐姐的儿子，和浑邪王一起降汉，后来跟着浞野侯赵破奴出征，被匈奴包围投降，虞常也是跟他一起投降的将领），以及卫律当年所率领的降将们，阴谋劫持单于的母亲阏氏归汉。卫律的父亲之前是长水的匈奴人，卫律之前和协律都尉李延年关系很好，李延年介绍他出使匈奴，出使回来，听说李延年家族被诛杀，于是转头逃亡，投降匈奴。单于喜爱他，经常跟他商量国家大事，立他为丁灵王。虞常在汉朝时，一向与副使张胜相知，私下找张胜说：“我听说汉天子一向怨恨卫律，我能够为汉朝伏弩射杀卫律。我的母亲、弟弟都在汉朝，希望他们也能得到赏赐。”张胜许诺同意，并送给虞常财物。
过了一个多月，单于出猎，就阏氏、子弟们在家。虞常等七十余人准备发动，不料其中一人连夜跑出告密。单于子弟们发兵攻击，缑王等人被杀，虞常被生擒。
单于派卫律负责审讯。张胜听说后，恐怕之前的对话会被供出，才把前后事情告诉苏武。苏武说：“事已至此，必然会牵扯到我们，等到被逮捕再死，就辜负了国家。”于是要自杀，张胜、常惠一起制止了他。
虞常果然供出张胜。单于大怒，召集诸位贵族商议，要杀汉朝使者。左伊秩訾（zi）说：“处罚太重了，他们要杀的是卫律，如果杀卫律是死罪，那万一有密谋要杀单于的，又怎么处罚呢？应该叫他们全部投降。”
单于派卫律把苏武召来问话。苏武对常惠等人说：“我辱没了天子符节，又不能完成使命，有什么面目再回国呢？”于是拔出佩刀自杀。卫律大惊，冲上前抱住苏武，派人飞驰召来医生，在地上挖了一个坑，燃起炭火，将苏武放在土坎上，推拿苏武背部，使淤血流出。苏武昏厥气绝，半日之后才苏醒过来。常惠等哭泣，用轿子把苏武抬回营地。单于壮其气节，朝夕派人探视苏武，而逮捕张胜。
苏武痊愈之后，单于派人晓谕苏武，要他投降。正赶上处决虞常，就像乘势招降苏武。斩下虞常人头之后，卫律说：“汉使张胜谋杀单于近臣，当死，单于下令，如果投降，就赦免罪行。”然后挥剑要斩张胜。张胜请降。卫律又对苏武说：“副使有罪，正使应该连坐。”苏武说：“我本来没有参与这阴谋，又不是他的亲属，干嘛要连坐？”卫律再举剑要斩苏武，苏武纹丝不动。卫律说：“苏先生！卫律我之前背叛汉朝，投降匈奴，幸蒙单于大恩，赐号称王，拥众数万，马畜彌山，富贵如此！苏先生今日投降，明天就和我一样！如果横尸草野，又有谁知道呢？”苏武不回应。卫律又说：“苏先生如果是因为我的话而投降，我就与苏先生结为兄弟。如果不听我的话，以后想要见我，还见得到吗？”苏武骂卫律说：“你为人臣子，不顾恩义，畔主背亲，为降虏于蛮夷，我见你干嘛？况且单于信任你，让你能决人生死，你不平心持正，公平审理，反而想挑拨两国君主相斗，以观祸败。南越杀了汉朝使者，被灭国为九郡；大宛王杀了汉朝使者，人头悬挂在长安北门；朝鲜杀了汉朝使者，即时诛灭。唯独匈奴还没有闯这么大祸罢了。如今你明知我不会投降，你想让两国爆发战争吗？如果你杀我，匈奴之祸，就从我开始！”
卫律知道苏武无法胁迫，禀告单于，单于更加敬重苏武，更想招降他。于是将苏武关在一个大窖里面，絶其饮食，天雨雪，苏武就着雪吞食皮衣上的羊毛，数日不死。匈奴人都认为他简直是神，于是将苏武流放到北海（贝加尔湖）无人区，让他放牧一群公羊，说：“等公羊产奶了，就放你回去。”同样拒绝投降的苏武其他部下，如常惠等，则分别安置在其他地方。
3、
天上降下白毛。
4、
夏，大旱。
5、
五月，赦天下。
6、 征发罪犯移民五原屯垦。
7、
浞野侯赵破奴从匈奴逃归。
8、
这一年，擢升济南太守王卿为御史大夫。
