Nat Biotech | 华裔美女科学家团队通过15种肿瘤mRNA表达分析预测肿瘤表型和预后

原创 骄阳似我 图灵基因 2022-06-23 09:04 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

撰文：骄阳似我

IF：54.98

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h肿瘤表型和临床结果。

单细胞RNA测序的研究表明，总mRNA含量与肿瘤表型息息相关。然而，目前为止，还未出现能够对总mRNA进行大规模泛癌检查的技术。近期，美国安德森癌症中心王文怡团队在Nature biotechnology杂志上发表了一篇名为“Estimation of tumor cell total mRNA expression in 15 cancer types predicts disease progression”的文章，他们设计了一种从高通量测序数据中量化肿瘤特异性总mRNA表达（TmS）的方法，并在15种癌症类型的6590例患者中进行了肿瘤的TmS验证，结果表明，通过对肿瘤细胞中特异性总mRNA表达的分析可以预测肿瘤表型和临床结果。

为了对组织中总mRNA表达进行定量，作者首先对10名癌症患者的48913个细胞的单细胞RNA测序数据进行了分析，这10名患者有不同的癌症，包括结直肠癌，肝癌，肺癌，胰腺癌患。作者使用UMI计数来研究人类癌症中的肿瘤行为，他们观察到10个肿瘤样本中所有细胞类型的UMI总数和基因计数之间存在很强的相关性，并且发现肿瘤和非肿瘤细胞内的呈现不同的总UMI和基因计数。例如，在生存结果较差（结肠癌、肝癌和胰腺癌）或晚期疾病（肺癌）的患者中，高UMI肿瘤细胞簇呈现出预测的干细胞样细胞状态。这些结果表明在肿瘤细胞中分析UMI总计数和mRNA含量对于疾病预测至关重要。图1.癌细胞中总mRNA表达的高多样性。

为了量化大量患者样本中的肿瘤特异性总RNA表达，作者采用三个步骤对匹配的DNA和RNA测序数据进行分析。第一步，估计两个细胞群（肿瘤与非肿瘤细胞）之间总RNA表达的比率，以抵消其他因素的影响；第二步，将总RNA表达除以它们的相对细胞分数，分别计算肿瘤和非肿瘤细胞的单个细胞总RNA含量；第三步，调整染色体拷贝对基因表达的剂量效应。最后作者计算出最终的定量指标：每个肿瘤细胞中基因组总RNA表达，即TmS。图2.用于测量肿瘤特异性总mRNA表达和基准测试的分析工作流程。

为了验证TmS的效果，作者在15种癌症，6580名患者中进行了分析。下图为TmS在6580个样本中的分布情况。图中可以看出患者样本中存在肿瘤特异性总mRNA表达的显着差异，与基准研究中使用均匀肿瘤细胞群获得的TmS方差相比，所研究的所有癌症类型在患者样本中的TmS范围要宽得多，这些结果支持TmS成为肿瘤生物学的一个重要指标。图3.对高通量测序数据中肿瘤特异性总mRNA表达的估计。

为了了解TmS的变化对患者的影响，研究团队首先依据肿瘤病理学和分子亚型对TmS进行了检查。以头颈部鳞状细胞癌、肾状癌亚型、膀胱尿路上皮癌和前列腺腺癌为例，他们观察到当TmS较低时，对预后有利的亚型会在肿瘤中富集；在乳腺癌中，当TmS较高时，乳腺癌预后较差。这表明，TmS 与已知的预后特征相关。为了进一步评估TmS在实现临床相关患者分类方面的潜在效用，作者检查了TmS与TCGA和ICGC-EOPC生存结局的相关性。结果表明，在多种癌症分析中，高TmS与总生存期（OS）和无进展间期（PFI）降低有关，同时，在识别和分类乳腺癌患者方面，TmS也展现出它的独特效用，这或许可以扩展到其他癌症类型。图4.TmS 与已知的预后特征相关，除分期外，还改进了预后。

为了鉴定肿瘤内和肿瘤间的异质性，研究团队使用一项工具——TRACERx，用以评估TmS在量化转录组学肿瘤内异质性方面的潜在作用。他们使用全外显子组测序（WES）和RNA测序对来自52名患者的数据进行TmS的计算，在所有94个区域中，TmS与亚克隆的CNA部分的相关性高于受CNA事件影响的基因组部分，这表明TmS持续跟踪的染色体表现出不稳定性，反映了肿瘤内的异质性。这个发现支持TmS量化肿瘤内转录组异质性的效应。因为肿瘤总mRNA表达的变化与进化过程中最近获得的DNA改变是同步的，所以通过测量每个区域的平均肿瘤特异性总mRNA表达，就可以提高TmS定量的分辨率，从而能够评估转录组学肿瘤内异质性并进一步对疾病的预后有所防范。图5.对TmS区域的分析可以确定早期肺癌的空间异质性并改进预后。

教授介绍：

王文怡

王文怡博士在2007年获得了约翰霍普金斯大学生物统计学博士学位，于2007-2010年在斯坦福大学基因组技术中心和加州大学伯克利分校统计局进行博后研究。2010年，她加入了德克萨斯大学MD安德森癌症中心的生物信息学和计算生物学系。王博士的研究包括癌症统计生物信息学，用于亚克隆突变调用的MuSE，用于转录组反卷积的DeMixT，用于从头突变鉴定的Famdenovo，以及最近亚克隆选择中遗传肿瘤内异质性的泛癌症表征。

她的团队专注于开发和应用计算方法来研究人类基因组和癌症基因组的进化，并进一步开发风险预测模型，以加速生物学向临床实践的转化。

参考文献：

Cao, S., Wang, J.R., Ji, S. et al. Estimation of tumor cell total mRNA expression in 15 cancer types predicts disease progression. Nat Biotechnol (2022).