目前，生物标志物已被广泛用于心力衰竭的诊断、临床评估和预后评价等方面。其中，利钠肽家族中的B型利钠肽（BNP）和N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）是目前在心衰诊疗中应用最广泛的生物标志物。
今天我们通过八个问题，来详细了解一下BNP和NT-proBNP那些事。
BNP和NT-proBNP是怎样产生和清除的？
心肌细胞受到压力/牵拉刺激后，即心室容积扩张、压力负荷增加时，首先形成一个含134个氨基酸的B型利钠肽原前体（pre-proBNP），随后蛋白酶切掉N端26个氨基酸的信号肽变成含有108个氨基酸的B型利钠肽原（proBNP），后者在内切酶作用下等摩尔地裂解为一个N端含有76个氨基酸的NT-proBNP1-76，和一个环状结构含有32个氨基酸的BNP77-108。两者主要由心室肌产生并分泌入血，心室肌无存储BNP和NT-proBNP的功能。心房肌也可产生一定量的BNP和NT-proBNP。
BNP的清除有3种途径，即通过与NPR-C结合被清除、通过中性内肽酶分解清除、被肾脏等高血流量器官排泄。NT-proBNP缺乏主动清除机制，主要通过肾脏、肌肉、肝脏等高血流量器官被动清除。BNP的半衰期约为20 min，NT-proBNP的半衰期约为60～120 min。
BNP的生理功能包括扩张血管、排水、排钠，抑制RAAS和SNS，主要通过利钠肽受体（NPR）介导。目前认为NT-proBNP无生理活性。
BNP和NT-proBNP检测结果解读应考虑哪些影响因素？
（1）人口学特征的影响
➤ 年龄：BNP/NT-proBNP血浆水平随着成人年龄增长而升高，可能与老龄导致心脏微观结构或舒张功能改变，甚至肌肉含量减少有关，也可能是生成、分泌或降解BNP/NT-proBNP的某个环节随年龄增长发生了某些变化。
➤ 性别：多数研究显示正常女性BNP/NT-proBNP血浆水平高于男性，可能与性激素水平有关。
➤ 体重：血循环中BNP/NT-proBNP水平与体重指数呈反比，对于肥胖患者应注意对实际测量值的解释，尤其体质量指数（BMI）>30 kg/m2时。
➤ 肾功能：肾功能不全时，BNP/NT-proBNP血浆水平会升高，如何根据肾功能不全程度[即肾小球滤过率估计值（eGFR）]选择诊断界值尚未达成共识。建议eGFR<60 ml•min-1•1.73 m-2时，调整NT-proBNP诊断急性心衰的界值。对结果的解读要考虑肾脏病变的重叠效应。
（2）药物的影响
在使用重组人BNP（奈西利肽）治疗心衰时，由于检测所采用的抗体无法区分内源性和外源性BNP，检测的血液中BNP水平增高，影响结果判读，不过奈西利肽影响在4～5个半衰期（约2 h）后会消失。
使用含有中性内肽酶抑制剂的药物（如LCZ696）治疗心衰时，因中性内肽酶抑制剂使BNP降解减少，BNP水平也会升高。
NT-proBNP不受重组人BNP和中性内肽酶抑制剂的影响。
（3）引起BNP/NT-proBNP升高的非心衰疾病
引起心房扩张、血容量增加、血钠离子浓度增高、血管紧张素增多的疾病也会刺激心脏释放BNP/NT-proBNP，如冠心病、孤立性心房颤动、肺栓塞、肺动脉高压、败血症、急性呼吸窘迫综合征、卒中等，故临床要综合考虑（表1）。此外，机体在应激状态下也会出现BNP/NT-proBNP的释放。
表1 BNP和NT-proBNP升高的病因
（4）BNP/NT-proBNP升高不显著的原因
乳头肌断裂引起急性二尖瓣脱垂时，BNP/NT-proBNP升高没有临床表现显著。在心衰临床症状出现的超早期（如<1～2 h），BNP/NT-proBNP短时间内达不到最高水平。慢性稳定性心衰患者BNP可<100 ng/L。
（5）实验室检测因素
BNP/NT-proBNP是受实验室影响最大的指标之一，特别是BNP应关注实验室检测方法和条件对结果的影响。
（6）地域和种族差异
不同地域、种族人群正常参考值范围不同，解读临床结果也应考虑这些因素。
（7）BNP/NT-proBNP的区别
由于BNP/NT-proBNP生物半衰期不同、分子大小不同、代谢产物不同、肾脏清除状态不同、稳定性不同及个体内、个体间变异等原因，两者变化不一致，两者摩尔血浆比不是1∶1，两者结果不能比较及互换。
BNP和NT-proBNP检测抽血时应注意什么？
（1）体位及采血时机
卧位与站立、坐位及步行后差别<7%，但站立或步行30 min会导致BNP上升15%，要避免剧烈运动（避免心率升高50%以上）。不存在昼夜节律、日间的生理学波动，故无需固定采血时间。月经周期对其没有显著影响。
建议：①抽血前静息10～15 min，最好固定采血体位，如卧位；止血带使用时间尽可能缩短。②采血前要考虑治疗药物的影响（尽可能在用药前抽血）。
（2）样本、采血试管选择及送检
BNP检测只能用EDTA（紫管）抗凝血浆（或全血），且只能用塑料试管，必须尽快送检（2～4 h内必须完成检验）。而NT-proBNP可使用血清/肝素血浆（EDTA抗凝血浆较血清或肝素血浆检测结果低10%～13%）。
BNP在体外稳定性差，在室温和4 ℃低温保存时均会快速降解；而NT-proBNP离体后稳定性远好于BNP（25 ℃可稳定7 d）；但作为急诊项目，无论BNP还是NT-proBNP，检验科应在2 h内出结果。
BNP和NT-proBNP在急性心衰诊断中的意义？
使用BNP/NT-proBNP进行急性心衰的诊断和鉴别诊断是该项指标的主要临床应用之一。
排除急性心衰诊断采用的界值：BNP<100 ng/L，阴性预测值90%；NT-proBNP<300 ng/L，阴性预测值98%～99%。存在肾功能不全（eGFR<60 ml•min-1•1.73 m-2）时，采用NT-proBNP<1 200 ng/L，阴性预测值94%。
诊断急性心衰的界值：BNP>500 ng/L，阳性预测值90%；建议NT-proBNP根据年龄分层设定诊断界值，阳性预测值88%：50岁以下的成人NT-proBNP血浆浓度>450 ng/L，50岁以上>900 ng/L，75岁以上应>1 800 ng/L。
表2 NT-proBNP诊断急性心衰和排除诊断的按年龄分层的最佳界值
BNP/NT-proBNP检测值高于排除诊断界值而低于诊断界值时，定义为灰区值，检测值落入该范围内时有心衰可能，尤其是舒张性心衰，但需考虑其他诊断的可能性，比如其他结构性心脏病、心房颤动、肺栓塞、肺动脉高压、败血症、急性呼吸窘迫综合征、卒中等，此时应仔细结合临床病史、体征及相关临床检查等判断。
如果临床上急性心衰诊断明确，此时也建议检测BNP/NT-proBNP用于疾病严重程度的评估。
BNP和NT-proBNP在慢性心衰诊断中的意义？
在慢性心衰的临床应用中，BNP/NT-proBNP用于排除心衰诊断价值更高。排除慢性心衰诊断的界值：BNP<35 ng/L，NT-proBNP<125 ng/L，阴性预测值高，在此范围内，心衰诊断的可能性非常小。如果高于上述诊断界值，则需进一步检查，结合临床诊断，并且需考虑到引起BNP/NT-proBNP升高的非心衰因素。
如何用BNP和NT-proBNP指导心衰治疗？
急性LVEF降低性心衰患者治疗后，利钠肽较基线值明显下降，提示治疗有效。目前认为急性LVEF降低性心衰利钠肽的治疗目标值NT-proBNP可设定为较基线值降幅≥30%或绝对值<4 000 ng/L；BNP可设定为较基线值降幅>50%或绝对值<350～400 ng/L。
是否需要对所有住院的急性心衰患者进行BNP/ NT-proBNP动态监测来指导心衰治疗，目前尚有争论。建议在临床病情综合判断的基础上，至少监测包括基线（发作/住院时）和病情稳定（出院前）2个时间点的BNP/ NT-proBNP水平；如患者病情变化或极度危重，又缺乏血流动力学监测，也可以监测利钠肽水平。
如果住院期间患者经治疗后利钠肽水平不降，应考虑以下几种情况：①高利钠肽水平反映的就是患者的“干”利钠肽，这类患者心衰程度严重，预后差；②患者可能存在其他导致利钠肽水平升高的生理状态、并存疾病或合并用药等情况；③患者对当前治疗措施无反应，需要强化治疗。
病情稳定后出院的心衰患者，如BNP升高>50%基线值，在排除其他因素后，提示心衰失代偿。中等质量证据显示，在年龄<75岁的慢性LVEF降低性心衰患者中检测NT-proBNP指导心衰治疗可降低病死率，降低中期（9～15个月）心衰再住院风险，可作为评价治疗效果的一种辅助方法（Ⅱa类推荐，B级证据）。采用BNP≤100 ng/L、NT-proBNP≤1 000 ng/L作为慢性LVEF降低性心衰的治疗目标值可减少不良临床事件。病情已稳定的患者，如利钠肽水平仍明显增高，应加强随访和治疗。
采用NT-proBNP指导舒张性心衰治疗还没有被证实有临床获益。
医师不应单纯依赖BNP/NT-proBNP检测水平进行心衰诊疗，应立足临床，结合患者的全面临床情况做出判断。
BNP和NT-proBNP对于心衰预后有何意义？
急性心衰患者入院时BNP/ NT-proBNP水平越高，短期和长期的不良临床事件（包括全因/心血管病死亡、全因/心衰/心血管病住院）发生风险越高。利纳肽住院期间的动态变化及出院前检测水平在预后评估方面可能较入院水平价值更高。
对慢性心衰患者而言，BNP/ NT-proBNP水平也是预测不良预后（包括全因/心血管病死亡、全因/心血管病/心衰住院）的独立因素，但其评估预后的界值尚未完全明确。慢性心衰患者定期连续监测BNP/ NT-proBNP价值更大，检测值长期稳定提示心衰进展风险低，检测值升高预示心衰恶化，需更密切的临床监测和随访。
LVEF保留性心衰的BNP和NT-proBNP变化有何特点？
LVEF保留性心衰的特点是LVEF正常，而以心室舒张功能障碍、顺应性减退、僵硬度增高为特点的临床心衰。诊断LVEF保留性心衰应涵盖以下几点：
①有典型心衰的症状和体征；
②LVEF≥50%，且左心室不大；
③利钠肽水平升高：BNP>35 ng/L和/或NT-proBNP>125 ng/L；
④有相关结构性心脏病存在的证据（如左心室肥厚、左心房扩大）和/或舒张功能不全；
⑤超声心动图检查无心瓣膜病，并可排除心包疾病、肥厚性心肌病、限制性（浸润性）心肌病等；
⑥如果上述证据不能确定诊断，行运动试验或有创检查发现存在左室充盈压升高的证据。
LVEF保留性心衰时，测定BNP/ NT-proBNP的参考价值相较于LVEF下降性心衰患者有一定局限，测定值轻～中度升高，或至少在“灰区值”区间，有助于诊断。LVEF保留性心衰合并房颤时诊断困难，因为房颤时利钠肽水平升高，故此时采用BNP/ NT-proBNP诊断LVEF保留性心衰最好根据是否存在房颤进行分层来确定诊断界值。
资料来源：张宇辉，张真路，王运红，等. 基层医院心力衰竭临床诊疗中B型利钠肽和N末端B型利钠肽原的应用中国专家建议. 中华全科医师杂志. 2017,16(3): 169-173.
转自：医脉通心内频道、明德生物
