死亡起源（十五）—— 修复与再生
简介：这篇文章的话题虽然是死亡， 但是， 这篇文章真正要讨论的， 却是“永生”， 或者， 是某种程度上的"永生”。
这篇文章我一直希望用一种科普的手法来写，只是生命中的许多机制实在太复杂，很难用简单的文字来描述。我知道，如果各位看官有耐心看到这里，就会发现，这篇文章的某些部分已经开始变得有些象教科书一般的枯燥了，呵呵。不过，这篇文章中最枯燥的部分已经快过去了，下面稍微复杂一些的，是细胞的自杀（凋亡），不过，如果看过前面部分关于“受体”和“激素”的介绍以后，其实也不难理解。细胞作为我们生命中的基本单位，它们的主动自杀行为，也是本文不可绕过的部分。
4.4 衰老与机体的自我修复
自古以来，关于衰老和死亡，一直有个被我们认为是天经地义的观点：生命之所以会衰老和死亡，是各种损耗所致，这是自然规律。但是稍微想一下，就可以发现这里面有一个矛盾：生命既然可以被创造出来，它既然可以从一个受精卵演变成一个高度复杂的有机生命体，那么，在技术上讲，生命如果要实现自我修复，将会是一件比创造它更加复杂的工作吗？ 答案显然是否定的，从技术上讲，维修显然要容易许多。这就好像维修一个航空发动机要远比制造一个发动机简单一般。许多航空发动机，经过多年的维修和更换零部件之后，这台发动机的所有零件可能都被更换了一遍，而属于最初出厂发动机的部分，可能就只剩下这个发动机的铭牌上的那个序列号了（Serial Number）。而这台发动虽经过许多次翻修，其性能和可靠性却可以和一台全新的发动机相差无几。
如上一章所述，我们知道了衰老过程中，也是会出现各种故障的，而且这些故障，都不能用消耗论来解释。另外，基因和器官结构都和我们非常接近的，才15岁就已经衰老的狗，其实也暗示了这样一点。由此，我们其实很快可以得出一个被我们所忽视，却非常显而易见的结论：衰老，似乎和时间并不完全相关，前面所观察到的各种故障，表现出来的，更象是程序失控所导致的问题。或者，如狗一般，它们的程序代码中，寿命这个变量，暂时就是那样设定的。
我们再思考一个问题，前面例子中提到的，可以“永生”的水螅，它们为什么可以做到“永生”呢？答案是：它们体内有大量的干细胞，它们也因此拥有几乎无限的再生能力，它们强大的再生能力，是导致它们“永生”的关键。在水螅体内，它们的触角和足内的分化细胞在被不断剔除，被从体内“游”来的新细胞代替，水螅的身体因此一直处在一个不断被修复和更新的状态。对于它们，要获得衰老和死亡的能力，或许是需要增加额外的自杀机制的。和水螅类似的，寿命可以长达几千年的许多大型乔木，它们的长寿，很大原因也是来自于它们体内分生组织中的干细胞和强大的再生能力。
总之一句话，导致它们“永生”的一个关键因素，是来自于它们强大的再生能力。而且，事实上，如水螅般不会衰老的动物，还有许多。许多的动物，包括许多脊椎动物，都被归类于“Negligible senescence” （衰老很不明显/不会衰老），它们或许会死亡，但是，它们可能不会衰老——至少是衰老很不明显，这个话题我们在文章后面会讨论。
其实我们的机体也是一直在不断地进行着再生和自我修复的，这点和水螅并无太大的不同。我们的组织和器官以及细胞，无时无刻不在进行着自我修复与更新以保证我们的生存。而且我们童年的身体也告诉我们，我们是有，或者曾经有很强的自我修复和再生能力的。只不过成年后，我们的这种自我修复和再生能力被设定成有限的了。 我们之所以只进行有限的自我修复，或许只是因为我们曾经是源自于水螅的“花”，而花本来就是要凋谢的。当然，这或许还和哺乳动物的演化史有关。不过最终我们都受益于衰老和死亡机制，它使得我们的物种变得更加具有竞争优势。
事实上，如果有必要的话，许多动物所表现出来的自我修复和再生能力，也往往令我们叹为观止。 比如螃蟹和海星的断肢再生；还有新陈代谢旺盛，不断更新，似乎永远不会衰老的可以活到140岁以上的龙虾；具有超强再生能力，可以再生四肢、尾、爪、眼睛和各种内部结构的脊椎动物蝾螈；以及各种植物的再生、无性繁殖等等；以上这些，其实都在局部或者整体上打破了死亡的界限。我们也由此可以相信，所谓衰老和死亡的开关打开与关闭，肯定是和生物的再生能力相关的。
为了讨论我们肌体的自我修复与再生能力，我们还需要更深入一些的讨论——和我们同属于脊椎动物的蝾螈将会是一个非常有趣的例子。其实可以再生的动物非常的多，只是，高级到如蝾螈这样的脊椎动物却不多。关于蝾螈的研究其实已经进行了许多年，所以我们也因此获得了不少关于它们机体修复的有趣的信息。
作为一种和我们相当接近的脊椎生物，蝾螈表现出了令人惊叹的再生能力，它们可以再生四肢、尾、爪、眼睛、甚至还包括脊髓和脑组织！我们知道，断肢再生可不是一件简单的事情，蝾螈的前肢几乎与人类的手臂一样复杂，它需要再生所有的骨骼，皮肤，肌肉，神经，血管等等。还要记忆自己的形状和位置，在合适的位置，恢复自己原来的模样，并且还不留下疤痕。
图63. 蝾螈的肢体被切除后，大概在40天内，就可以再生出一个完美的，包括关节、血管、肌肉和神经在内的全新的肢体，而且，没有疤痕
相信有人会说，蝾螈之所以有超强的再生能力，或许是因为它具有非常特别的，我们人类没有的基因，有非常特别的机制，总之，它非常的特别，这种特别的机制，或许和我们人类无关。真的是这样子的吗？我们先看看人类的例子。
早在1974年，研究者就发现了10岁左右的儿童，具有指端再生的能力[43]。他们被切断的指端，往往是可以再生的，这样的报道已经累积有上千例。一个比较典型的例子，则是2005年，一个叫Lee Spievack 的60岁的老头，他在一次玩航模飞机的时候，右手中指指端被螺旋桨切掉了2.5厘米长的一段。不过，大约4个礼拜后，他被切掉的指端，又长回来了[63]。这证明了老年人也是有相当强的指端再生能力的。现在的研究知道，要获得指端的再生，还是有一个小技巧的，那就是，不能用手术缝合伤口处的皮肤，只需要简单清创并包扎伤口即可。因为缝合后的皮肤会抑制这种再生能力。
人类的指端再生，虽然看起来没有蝾螈那么神奇，不过，要实现这样的再生能力，也是需要记忆断肢的位置，并在断肢部分，完整再生包括血管，皮肤，骨骼，神经，肌肉，肌腱，甚至指甲等一系列组织的，整个过程，其实一点也不简单。而且，和蝾螈再生类似的是，人类的指端再生，也没有疤痕。我们的指端再生，和蝾螈最大的区别是，蝾螈可以再生出非常复杂而且完整的关节，而我们不能。
图64. 2005年，一个叫Lee Spievack 的60岁的老头,在中指指端被切除2.5厘米后，完美再生了包括血管，皮肤，骨骼，神经，肌肉，甚至指甲在内的指端
其实，对于蝾螈的强大的再生能力，这种咋看起来很神奇的事情，细想起来，却也并非十分的特别。因为我们每一个人都是从一个受精卵开始，仅仅凭一个细胞，通过位置诱导分化的方式，就可以将自己的整个身体的3D架构构建出来。蝾螈的再生，只是修补一下自己，和我们的受精卵的神奇再造过程相比，似乎也算不了什么。
为了详细讨论蝾螈和我们的再生能力，我们以蝾螈的断肢再生为例进行讨论。作为比较，我们先讨论一下人类胚胎的肢体生长过程。
在我们的胚胎发育过程中，我们的的四肢的发育，是从“肢体区”（limb field）开始的。我们大概在胚胎发育第四周的时候，“肢体区”这里会长出一个芽状突起，也就是“肢芽”（limb bud），这其实和水螅的“出芽”生殖是蛮象的，只是这种出芽，不会长出一个新水螅，而是长出一个比水螅更复杂的，新的肢体（手或者足）。随之，如下图所示，这个“肢芽”会释放一些信号，它会在肢芽的外端，诱导出一个叫顶端外胚层嵴（apical ectodermal ridge，AER） 的区域。这个AER区，则会成为诱导肢体生成的主要信号中心。和AER类似的，还会生成一个叫ZPA的信号产生区。
图65. 胚胎发育过程中产生的“肢芽”。这个“肢芽”（limb bud）会释放一些信号，它会在肢芽的外端，诱导出一个叫“顶端外胚层嵴”（apical ectodermal ridge，AER） 的区域。这个AER区，则会成为诱导肢体生成的主要信号中心。和AER类似的，还会生成一个叫ZPA的信号产生区
我们已经知道，细胞是一个可以接受输入信号和参数的“封装对象”，因此，“肢芽”区的胚胎干细胞，可以接受AER区发出的信号。受这些信号的诱导，这些胚胎干细胞会生长、分裂、分化，生成包括骨骼，关节，肌肉，血管，神经，皮肤等等在内的一系列组织，最后长成一个完整的肢体。随后，指头（趾头）间的蹼膜细胞，会有序的凋亡，消失。如果小孩生下来会出现所谓的“返祖现象”，手指间有蹼膜的话，那就是这段程序出现了故障了。总之，简单说起来，我们胚胎时期的肢体发育，就是这么一个过程。这样神奇的再造能力，想想都觉得很奇妙。而且，我们胚胎的发育过程所表现出的再生能力，一点也不比蝾螈的肢体再生能力差，不是吗？
图66.大概6周的胎儿，可以看出他已经开始长出四肢了
大体了解人体胚胎的肢体发育过程后，那么我们再来看看，蝾螈在肢体断裂后，它们的体内又发生了什么。蝾螈在受伤后，伤口处很快就会被一层表皮细胞覆盖，然后呢，几天内，表皮上就会形成一个被称为“顶端上皮盖”（apical epithelial cap）的覆盖层，这个“顶端上皮盖”对于蝾螈的再生非常重要，因为它是肢体再生的信号中心。这个信号中心会发出适当的信号来诱导相关细胞生成相关的肢体组织。
当然，蝾螈要实现肢体的再生，中间还有一个技巧，就是，蝾螈需要把体内的已经成熟的“体细胞”，通过“去分化”(dedifferentiation)程序，变成原始的（也可以说是“年轻的”）类似胚胎“干细胞”的状态。这里稍微解释一下：所谓的“干细胞”（Stem Cell）是一种未充分分化，尚不成熟的细胞，在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞，因此它具有再生各种组织器官和人体的潜在功能，也被称为“万用细胞”。而且根据《自然》杂志2009年7月的报道，蝾螈体内的这些“去分化”的体细胞都能够记住自己来源，然后移动到合适的位置，恢复自己所代表的那种体细胞[42]。可以将体细胞“去分化”成类似胚胎干细胞的状态，是蝾螈可以实现再生的一个关键。
然后呢，再过一段时间，这些恢复到胚胎干细胞状态的细胞群，会形成一个叫“芽基”（blastema）的组织，随后，这些组织最后会慢慢长成一个肢体。
现在，我们将蝾螈的再生过程，和人类的胚胎发育中，肢体的生长过程比较一下，我们会发现什么？它们非常的接近，不是吗？他们都有一个信号中心，都是受到信号中心诱导而发育的。而且，2007年9月，加州大学一个研究团队发表在《Science Direct》的一篇文章[64]，则告诉我们，蝾螈再生过程中的“芽基”（blastema）细胞，和胚胎发育过程中的“肢芽”（limb bud）细胞，是相同的。这揭示了，蝾螈的再生过程，只是重演了胚胎发育形成四肢的过程。
图67.蝾螈肢体再生过程。图片来自2008年5月，台湾版的《科学美国人》（台湾译作《科学人》）
这意味着什么呢？这意味着，我们的DNA里面，也有蝾螈再生过程中，由“芽基”到肢体再生所需要的那段代码，因为我们都需要经历胚胎发育的过程，我们必然拥有这段代码。而且，虽然没有详细的关于我们指端再生的研究报告，毕竟我们不能切断人的手指来做研究，但是，我相信，人类的指端再生过程，很可能也经历了蝾螈再生过程中所经历的体细胞的“去分化”过程。
其实科学发展到今天，要实现体细胞的“去分化”，并不是一件多么困难的事情。一个最简单的办法，便是将一个体细胞与去核卵细胞融合，通过卵子来诱导体细胞去分化，使它变成胚胎多能干细胞，并且可以将它重新演变成为一个全新的生命，这就是著名的“克隆”技术了。世界上第一只克隆羊“多莉”（Dolly)诞生于20年前的1996年7月5日。更进一步的是，在2009年，由中科院动物研究所周琪研究员和曾凡一领导的研究小组，将小鼠身上的“体细胞”，用转录因子诱导的方法，得到了“iPS细胞”（“诱导多能干细胞”），他们将iPS细胞植入子宫，先后育出27只小黑鼠。在世界上首次证明，iPS细胞具有与胚胎干细胞相似的全能性，能发育成一个完整的生命体。该项成果在国际权威杂志《自然》上发表后引起国内外强烈的反响，被美国《时代》周刊评为2009年世界十大医学突破之一，并入选2009年中国基础研究十大新闻。
图68. 克隆羊Dolly和她的第一只小羊Bonnie. （1998）
图69. 周琪和曾凡一团队的iPS细胞克隆鼠“小小” （2009）
上面的研究告诉我们，我们的体细胞和多能干细胞之间并没有什么无法逾越的鸿沟。它们之间的关系，就仿佛是蜜蜂的蜂后与工蜂一样，原本就是同一样东西，它们之间是可以互相转化，可以相互诱导或者分化转变的。而且，如果我们再考虑到生殖细胞的“永生”的特点（我们都是生殖细胞亿万年不断分裂的结果），体细胞被抑制的“永生”能力，也就呼之欲出了。事实上，曾一凡和她的合作者们，已经成功了培育出了多代老鼠，而且这些老鼠是可以正常生育的，和有诸多缺陷的多莉羊不同的是，它们后代暂时也没有发现可见的异常。以上这些都实际上成功的打破了体细胞的分裂限制，实现了现实意义上的“永生”。
关于我们体细胞的“永生”能力，我们还可以通过观察体细胞的一种极端情况看出，那就是癌细胞。癌细胞其实是一种非常有趣的细胞............
待续...........请点击： 死亡起源（十六） —— 癌症溯源
