01
代谢组+转录组+单细胞转录组揭示肠道菌群代谢衍生物的抗肿瘤免疫反应
肠道微生物可以调控固有免疫和适应性免疫应答，参与免疫检查点阻断治疗，但其影响肿瘤生长的机制仍不清楚，胰腺导管腺癌(PDAC)临床特征发现其具有显著的免疫浸润，但免疫疗法效果却并不明显，主要是由于组织的致密性和免疫抑制细胞的浸润，将免疫抑制转变为激活状态或是提高免疫治疗效果的一种方法，有研究表明PDAC长生存期患者具有独特的微生物组具有抗肿瘤的作用，但是微生物如何调控肿瘤的免疫微环境尚未可知。
本文研究者首先利用甲硝唑处理PDAC小鼠模型，改变小鼠的肠道菌群，然后对处理组和对照组进行血清代谢组检测，发现TMAO在处理组下降最为明显，且肿瘤负荷明显增加，对小鼠进行TMAO腹腔注射逆转了肿瘤负荷的增加，通过流式技术分析了肿瘤组织，血液，周围淋巴结，脾脏等部位的免疫细胞，发现TMAO可以增加肿瘤的免疫浸润和效应T细胞的活化，降低肿瘤负荷，提高小鼠存活率，TMAO代谢通路分析发现了TMAO诱导的免疫激活表型与肠道菌群酶CutC/D活性相关，接下来作者利用RNA-seq和scRNA对免疫细胞进一步分析，发现TMAO驱动浸润的免疫细胞向抗肿瘤状态变化，Treg细胞反应受到限制，肿瘤杀伤效应T细胞得到促进，并且TMAO可以直接改变肿瘤相关巨噬细胞的表型，使其转变为T细胞反应的支持者，TMAO处理促进了PDAC抗PD-1治疗的敏感性也进一步证实了其促进肿瘤免疫抑制向免疫激活状态的转变，在人的样本中也证实了TMAO处理提高了巨噬细胞的促炎作用，并且发现产TMAO细胞和CutC基因的表达水平和PDAC患者生存率和抗PD-1的反应性相关。
本研究揭示了肠道菌群衍生代谢物TMAO与抗肿瘤免疫反应的关系，提示PDAC临床治疗测潜在策略。
02
MERFISH揭示了人和小鼠大脑皮层细胞组织的保守性和差异性
人类大脑皮层的细胞种类繁多。这些细胞的空间组织和相互作用在形成和维持各种大脑功能中起着至关重要的作用。然而人类皮层中不同类型的细胞是如何组织的，以及不同物种的细胞组织是如何变化的仍不清楚。
在本研究中，研究者使用多重的容错荧光原位杂交（MERFISH，multiplexed error-robust fluorescence in situ hybridization）对4000个基因进行了空间分辨单细胞谱分析，识别出>100个转录差异细胞群，并从分子定义的角度生成了人类大脑颞上回和颞中回（middle and superior temporal gyrus）的空间分辨细胞图谱。研究者还进一步做了细胞互作分析来探讨细胞与细胞之间的相互作用，这种相互作用是由细胞类型中的体细胞接触或接近引起的。人类皮质与小鼠皮质的比较显示了细胞层状组织的保守性和跨物种的体细胞相互作用的差异。研究人员通过对受体-配体对分析还发现了神经元和小胶质细胞有接触的可能，这解释了为什么某些基因与神经退行性疾病有关。
研究者的数据揭示了人类特有的细胞-细胞接近模式，并显示了在人类皮层中神经元和非神经元细胞之间的相互作用显著增加。
03
单细胞转录组结合空间转录组测序揭示FAP+成纤维细胞和SPP1+巨噬细胞在结直肠癌中的相互作用
结直肠癌（CRC）是最常见的恶性肿瘤之一，肿瘤微环境(TME)分析有助于发现潜在的治疗靶点。
本研究分析了来自肿瘤和邻近组织的54,103个细胞，以表征细胞组成，并阐明CRC中肿瘤富集细胞类型的潜在起源和调控机制。结果发现，肿瘤特异性FAP+成纤维细胞和SPP1+巨噬细胞在肿瘤组织中富集，并通过免疫荧光染色和空间转录组学验证了它们的紧密定位。此外，研究者还进一步发现浸润FAP+成纤维细胞和SPP1+巨噬细胞的存在与淋巴细胞浸润呈负相关。这种相互作用可能受到趋化素、TGF-β和白细胞介素-1的调控，限制T细胞的浸润。同时，研究者发现FAP或SPP1高表达的患者在免疫治疗中获益较少。
本研究结果提供了一种潜在的治疗策略，通过破坏FAP+成纤维细胞和SPP1+巨噬细胞的相互作用来改善免疫治疗效果。
04
单细胞转录组揭示胶质母细胞瘤中肿瘤和免疫环境的自然进化机制
IDH野生型胶质母细胞瘤的预后不佳给治疗带来挑战，由于GBM中存在显著的免疫抑制肿瘤环境使得免疫检查点抑制剂治疗效果受限，肿瘤细胞和免疫细胞之间的通讯在肿瘤进展中起着关键作用，目前，已经有研究利用配对的原发性和复发性样本来探索治疗驱动GBM的进展，但由于缺乏适当的模型和技术，肿瘤细胞在自然疾病进展过程中如何与肿瘤微环境相互作用仍不清楚。多灶性GBM被定义为患者体内同时发生的病变。被认为是研究GBM自然进化的绝佳模型，因为它们可能代表肿瘤进展的各个阶段。
本文对8个多灶性IDH野生型原发性GBM的61,062个细胞进行了单细胞测序，研究表明缺氧可以通过激活HIF1A-FOSL2轴潜在地促进肿瘤的自然进化特征 (NES)。这一过程可能是通过募集并诱导单核细胞极化为M2样巨噬细胞实现的，高NES肿瘤细胞可以通过激活FOSL2-ANXA1-FPR1/3轴来募集和极化骨髓来源的巨噬细胞。这些极化的巨噬细胞可以有效地抑制T细胞活性并加速肿瘤细胞中的NES转换，通过对FOSL2的下游基因ANXA1进行敲除，显著降低了巨噬细胞对CD8+T细胞的抑制作用，以及GL261衍生的同系神经胶质瘤小鼠模型中的肿瘤进展，这意味着ANXA1可能是GBM治疗的潜在靶点。与极化巨噬细胞共培养的肿瘤细胞倾向于增加NES，这可能与多种转录因子（例如FOSL2）和通路（例如EMT）的激活有关。这种进展还伴随着迁移能力的增强，这与极化巨噬细胞产生的CCL2相关。这表明极化巨噬细胞可以上调CCL2诱导肿瘤细胞迁移。总之，这项研究为自然肿瘤进化提供了前所未有的高分辨率表征，还有免疫环境重塑和肿瘤迁移。
这种肿瘤细胞和巨噬细胞之间的频繁相互作用增强了我们对GBM进展的理解。并确定了肿瘤的自然进化特征 (NES)。
05
单细胞分析确定慢性鼻窦炎炎症异质性的机制
人类气道慢性炎症性疾病，包括慢性鼻窦炎(CRS)和哮喘，他们都有特定的发病机制，并且经常并存。目前的临床指南仍然推荐局部糖皮质激素作为治疗CRS和哮喘的主要药物，但不考虑疾病亚型。但由于CRS和哮喘亚型的异质性，如2型和非2型炎症，治疗的疗效是不同的且相当不稳定。目前对于慢性鼻窦炎(CRS)和哮喘的细胞微环境的异质性知之甚少。
在此，研究者对健康个体和患有三种CRS亚型的患者的鼻黏膜进行了单细胞RNA测序(scRNA-seq)，并确定了特定于CRS亚型发病机制的疾病特异性细胞亚群和分子。结果显示，ALOX15+巨噬细胞通过分泌趋化因子招募嗜酸性粒细胞、单核细胞和T辅助细胞2 (TH2)，参与了一种CRS亚型(嗜酸性CRS伴鼻息肉(eCRSwNP))的2型免疫驱动发病机制。ALOX15抑制剂可减少人巨噬细胞中促炎趋化因子的释放，并抑制嗜酸性鼻窦炎小鼠模型中2型免疫的过度激活。
研究者的发现促进了对异质免疫微环境和CRS亚型发病机制的理解，并确定了治疗CRS和潜在的其他2型免疫介导疾病的潜在治疗方法。
参考文献：
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