/// 01
单细胞+转录组测序：高表达GPNMB的巨噬细胞促进了GBM中的PN-MES转变并阻碍了T细胞的激活
本研究通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）、bulk RNA-seq和空间转录组测序技术研究胶质细胞母瘤（GBM）微环境中的网络特征。此外，还通过体外联合培养系统、流式细胞仪分析和免疫荧光染色对研究结果进行验证。
综合分析显示，高度异质性的GBM肿瘤细胞可以根据分子研究分为MES样、AC样、OPC样和NPC样亚型。此外，轨迹和调控网络推断PN到MES的细胞状态转变由特定的转录因子（TF）调节。重要的是，研究者发现来自巨噬细胞的GPNMB通过免疫细胞与肿瘤的相互作用在这种转变中发挥了关键作用。通过信号转导分析和细胞共培养，进一步揭示了这些源于单核细胞的GPNMB高的巨噬细胞亚群也能无效地保留树突状细胞（DCs）激活的T细胞。
/// 02
运动延缓机体衰老的单细胞图谱
生命在于运动，虽然运动促进健康的观念已被广泛接受，但运动到底如何影响机体的各个组织器官的呢？不同年龄人群运动有益的敏感性是否相同呢？运动增强抵抗力，延缓衰老的机制是什么呢？研究者们都还在寻找他们的答案。
本文的研究者将年轻小鼠（2月龄，相当于人类18岁）和年老小鼠（16月龄，相当于人类55岁）分别随机分为运动组和对照组，引导年轻和年老动物进行了长达12个月的自主运动锻炼。通过多维表型分析，研究人员发现长期有氧运动不仅增加了小鼠的肌肉耐力，还增强了小鼠的学习及记忆能力。此外，经过运动后，小鼠血液中炎性因子的含量相较对照组小鼠明显降低。为了进一步揭示运动对机体不同器官和细胞类型的影响，研究人员分离获得了各组动物的大脑、小脑、脊髓、肺、心脏、骨骼肌、肝、肾、小肠、睾丸、脾脏、骨髓、主动脉、外周血共14种组织器官，并进行了单细胞转录组研究，结果发现运动可以诱导全身多种细胞类型基因表达的显著改变，其中以年老小鼠的大脑、小脑和脊髓以及年轻小鼠的主动脉、肾脏、小肠和睾丸对运动的响应最敏感。提示了运动对衰老个体的神经系统具有广谱保护作用，为了探索长期有氧运动延缓机体衰老的机制，在细胞水平上研究人员发现运动不仅有效逆转了衰老伴随的细胞凋亡、炎症水平增加及组织再生能力的减损，且延缓了全身多组织中血管退行并保护了老年个体的血-脑屏障和血-脊髓屏障。在分子水平，有氧运动可以系统挽救衰老伴随的节律基因表达紊乱，在多种细胞类型中均表现出节律转录因子BMAL1沉默的逆转，在功能验证试验中，研究人员通过RNA-ISH实验证实了BMAL1的表达上调介导了运动对衰老过程中心血管的保护作用，这可能是运动延缓多器官衰老的核心机制。
综上，该研究首次绘制了年轻和年老小鼠长期有氧运动后机体的单细胞转录组全景图谱，创新性地揭示了运动预防感染、延缓衰老的系统效应。阐明了运动重塑节律基因调控网络，延缓衰老的关键机制，为预防感染性疾病、延缓衰老提供了潜在的手段和策略。
/// 03
空间转录组测序：揭示脑海绵状畸形的免疫血栓形成和血管异质性
脑海绵状血管畸形（cerebral cavernous malformation, CCM）是一种先天性脑血管畸形，可导致各种神经系统症状。
本研究对CCM中血栓形成的动力学，以及血栓如何影响血管系统和促进脑缺氧进行了研究。通过RNA-seq技术发现，在特异性Ccm3基因缺失的小鼠脑内皮细胞（Ccm3-iECKO）中，脑内皮细胞中与凝血级联和缺氧相关的基因的表达更高。免疫荧光分析显示在Ccm3-iECKO小鼠和人CCM活检中确定了血栓的关键分子特征，如纤维蛋白、血管性血友病因子和活化的血小板。值得注意的是，研究者首次在Ccm3-iECKO小鼠和人类CCM活检中发现了多面体压缩红细胞（polyhedrocytes）。此外，研究者还发现，CCM病变周围的实质是缺氧的，并且更多的血栓与较高水平的缺氧相关。最后，通过建立体外模型来研究CCM的病理，发现CCM3缺失的人脑内皮细胞表达纤溶酶原激活物抑制剂-1水平升高，并有血管性血友病因子的再分配。
总之，本研究通过转录组学、综合成像和体外CCM临床前模型，为凝血相关级联反应相关的基因和蛋白影响脑血管系统，促进CCM缺氧等神经副作用提供了实验证据。
/// 04
胶质瘤细胞的吞噬作用增强了骨髓来源巨噬细胞的免疫抑制表型
胶质母细胞瘤( GBM )是成人最常见的恶性原发性脑肿瘤，预后极差，并且GBM患者体内高度免疫抑制的微环境阻碍了免疫治疗的有效性。肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是GBM肿瘤微环境(TME)的主要组成部分，介导了全身免疫抑制。然而，在GBM TME中骨髓来源巨噬细胞如何转化为免疫抑制表型尚不清楚。
该研究利用GBM组织的单细胞RNA测序(scRNA-seq)和全外显子组测序(WES)数据，鉴定了一组同时表达巨噬细胞和肿瘤标志物的TAMs，称为双阳性TAMs，更倾向于BMDM样。研究人员发现双阳性TAMs是通过BMDMs吞噬胶质瘤细胞形成的，并表现出增强的免疫抑制活性。一些研究描述了存在共表达TAMs标志物和肿瘤细胞标志物的双阳性细胞，其转录组图谱发生变化，并且有助于GBM的入侵和转移。但对于双阳性细胞的免疫调节功能研究甚少。在该项研究中对GBM组织进行单细胞RNA测序(scRNA-seq)和全外显子组测序(WES)，鉴定了一组同时表达巨噬细胞和肿瘤标志物的TAMs，称为双阳性TAMs。研究人员发现双阳性TAMs是通过BMDMs吞噬胶质瘤细胞形成的，并表现出增强的免疫抑制活性。在体外也验证了BMDMs吞噬胶质瘤细胞产生双阳性TAMs，其免疫抑制表型与GBM TME患者的双阳性TAMs相似。接着双阳性TAMs转化为M2样巨噬细胞，通过表达免疫检查点蛋白CD276、PD-L1和PD-L2并抑制活化T细胞的增殖来抑制免疫抑制。
总之，该研究证实了TME中BMDMs对胶质瘤细胞的吞噬作用导致双阳性TAMs的形成，增强了免疫抑制表型，阐明了驱动TAMs介导的GBM免疫抑制的过程。
/// 05
细胞系的单细胞转录组揭示非小细胞肺癌中吡咯替尼耐药的潜在机制
全球因肺癌死亡的病人中有80%-90%是非小细胞肺癌，其中有一小部分人是因为HER2突变引起的，然而针对HER2靶向治疗方案在乳腺癌中有显著的改善，在晚期的非小细胞肺癌中报道却很少。近期针对EGFR和HER2的一种新型口服药物吡咯替尼在体外研究中发现连续暴露会导致获得性耐药，而其导致耐药的机制尚不清楚。
本文主要利用单细胞转录组测序对抑制剂处理的不同时间点的非小细胞肺癌细胞系H358进行单细胞转录组测序，首先发现未经处理的细胞系和耐药细胞系表现出明显的稳定的差异表达模式，为了更好的理解每个样本和cluster的表达模式，研究者采用MAST分析在样本间找到了6-299个显著差异的基因，cluster间找到了6-768个差异基因，这其中包含了大量驱动基因和癌症相关基因，其中表达ERBB2（HER2的编码基因）的细胞在治疗过程中减少，其中有一个小但关键的亚群其特征是上调的EMT和血管生成途径。
总之，这个分析第一次在单细胞水平揭示了非小细胞肺癌细胞在应答吡咯替尼过程中的转录进化过程，为非小细胞肺癌中吡咯替尼耐药的潜在机制和吡咯替尼反应生物标志物的开发提供了新的见解。
参考文献
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5、Wang X, Li Y, Jin R, Zheng S, Luo Y, Wu P, Wang Z, Yao Y, Sun N, He J. Single-cell analysis reveals the potential mechanisms of pyrotinib resistance in non-small cell lung cancer. Signal Transduct Target Ther. 2023 Jan 13;8(1):17. doi: 10.1038/s41392-022-01226-1. PMID: 36635267; PMCID: PMC9837066.
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