Nat Rev Immu | 抗肿瘤免疫：捕食者-猎物的生态学原理

原创 骄阳似我 图灵基因 2022-05-30 09:39 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

撰文：骄阳似我

IF：53.106

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亮点：

目前免疫疗法和工程化新细胞疗法联合治疗肿瘤具有局限性。本文描述了生态学捕食者-被捕食者理论的基本原理，并将其应用于免疫细胞的“捕食”和癌细胞的“灭绝”。

长期以来，癌症进展一直被认为是一个涉及癌细胞突变积累的进化过程，但最近的基因组进展清楚地表明了肿瘤微环境（TME）的巨大复杂性。除了恶性癌细胞，TME包含多种免疫细胞和基质细胞群，具有相互依赖性和涌现性，人们对这一点知之甚少。TME的细胞相互依赖性与自由生活物种群落形成生态系统的方式极为相似。因为免疫细胞杀死癌细胞，所以在TME中，它们通常被视为“捕食者”。事实上，捕食者-猎物理论在研究TME方面有许多潜在优势。重要的是，生态学已经定义了可以驱动一个物种灭绝而保护其他物种的因素，这一结果与癌症免疫治疗的目标直接一致。然而，捕食者-猎物理论与肿瘤免疫学的契合程度如何？它能提供什么实际指导？

2022年5月5日，有研究人员在NAT REV IMMUNOL杂志上发表了一篇名为“Tumour immunotherapy : lessons from predator–prey theory”的捕食者-猎物理论总结，与人类抗肿瘤免疫的相关方面进行比较。尽管捕食者-猎物理论在几个重要方面与肿瘤免疫学不同，但它揭示了一些基本的、通常是违反直觉的概念，这些概念迄今为止尚未被该领域广泛考虑，但这些见解可能会启发设计新的或改进的免疫疗法，利用基本的生态学原理来驱动癌细胞的灭绝。

捕食者是一种杀死另一种物种的物种，这似乎是一个恰当的比较，例如细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和癌细胞之间的相互作用。捕食者和猎物之间的相互作用可以被视为一种影响两个物种种群动态的行为相互作用。然而，与传统的捕食者相比，T细胞和其他淋巴细胞在任何显著程度上都不会直接吞噬猎物。因此淋巴细胞数量不是由猎物来源的营养物质调节的，而是由外部信号（如抗原和细胞因子）和资源可用性调节的。即使是巨噬细胞和其他吞噬细胞，尽管消耗了它们的靶细胞，但它们也是终末分化细胞，其群体大小由作用于前体群体的细胞因子信号控制。因此，与经典的生态框架相比，免疫细胞及其靶细胞的种群动态是不耦合的，这对癌细胞的存活与根除具有重要意义。

发现、攻击、制服和吃掉猎物包括一个捕食周期。重要的是，每一步都需要时间，在此期间，捕食者无法搜索和攻击其他猎物，这被称为处理时间（h）。在免疫系统中，处理时间可能是在选择下进化的，以有效清除感染。处理时间引出了功能性反应的概念，它描述了每个捕食者消耗的猎物数量和猎物密度之间的关系。功能性反应是理解捕食者-猎物系统动力学的基础，因为它们决定了平均捕食者利用猎物的速度，从而决定了整个系统的动力学。功能性反应描述了被捕食的猎物数量和猎物密度之间的关系，而猎物密度决定了平均捕食者利用猎物的速度。一种简单的I型功能性反应，假设处理时间为零，每捕食者的捕杀率和猎物密度之间存在线性关系。当处理时间不等于零时，会出现更复杂的功能反应（II–IV型），并且猎物密度和人均捕食者捕杀率之间存在非线性关系。在每种情况下都给出了抗肿瘤免疫反应的潜在影响。

多样性是种群和生态系统固有的和普遍有利的特征，在面临干扰和遗传变异时提供了恢复力，以促进适应性进化。癌细胞的多样性被称为肿瘤内异质性，是人类癌症的普遍特征和主要治疗挑战。这种异质性源于突变、选择和漂移的综合效应，免疫选择的作用越来越受到重视。据报道，免疫性“热”肿瘤具有较高水平的免疫细胞浸润，其肿瘤内异质性低于“冷”肿瘤，这与免疫系统的净化选择相一致。或者，在免疫抑制性癌克隆为整个癌细胞群体提供共同利益，但为这种防御付出一定代价（例如增长率降低）的情况下，肿瘤内异质性可能会增加，从而导致免疫抑制性癌克隆和“搭便车”癌细胞克隆的混合。

癌细胞克隆的多样性预计将影响捕食者–猎物动态，因为猎物种群内的多样性导致并非所有猎物同样容易受到特定捕食者的攻击。从捕食者的角度来看，这会降低合适猎物的密度，从而根据功能反应降低捕食率。此外，如果捕食者必须绕过不合适的猎物，或者不合适的猎物为合适的猎物提供保护，那么搜索和处理时间可以增加到稳定食物网和防止猎物灭绝的程度。癌症中猎物多样性的一个类似物是常见的肿瘤抗原的“斑片状”表达。与生态学预测一致，最近的研究表明克隆新抗原（存在于所有癌细胞中的新抗原）和亚克隆新抗原（仅存在于部分癌细胞中的新抗原）可能受到不同的免疫命运的影响。在肺癌和黑色素瘤中，新抗原负荷高，但新抗原异质性低（换句话说，较少的亚克隆新抗原）与良好的预后和对ICB治疗的反应有关。在早期未经治疗的肺癌中，克隆性而非亚克隆性新抗原负荷预测无病生存，克隆性新抗原显示出比亚克隆性新抗原更大的免疫反应，再次表明针对克隆性抗原的免疫选择比针对亚克隆性抗原的免疫选择更强。最近一项小鼠研究表明，UVB暴露诱发的肿瘤突变多样性直接损害了免疫控制，具有高度肿瘤内异质性的肿瘤具有“更冷”的TME和增强的进展。同一项研究表明，在对黑色素瘤患者的分析中，亚克隆突变多样性与ICB不良反应相关。因此，肿瘤内异质性不仅增加了选择抗原丢失变异体的风险，而且预计还会通过增加T细胞生态机制影响T细胞反应。更普遍地说，由于Jensen不等式，癌细胞的时间和空间异质性可能对非线性捕食相互作用产生深远影响，非线性平均原理在生态学中越来越被认为是至关重要的。

虽然捕食者-猎物框架与抗肿瘤免疫并不完美匹配，尽管如此，它还是激发了人们对免疫-癌症界面和改进免疫疗法设计的新视角。特别是，强调了有助于设计下一代免疫疗法的生态原则。免疫细胞最好不要被视为典型的“独狼”捕食者，而应被视为一个由行会内捕食者组成的网络，它们与猎物竞争，并相互争夺资源。处理时间代表了抗肿瘤免疫的基本“速度限制”，但很少被明确考虑。免疫细胞群在很大程度上受信号控制，而非来自猎物的营养素，TME中捕食者-猎物种群的这种解耦为推动癌细胞灭绝创造了独特的机会，但也存在巨大的障碍。来自生态学框架的见解表明，应更多地关注癌细胞异质性、偶然事件和适应性权衡在抗肿瘤免疫成败中的作用。幸运的是，与传统的捕食者不同，免疫细胞亚群可以协同工作来检测和摧毁癌细胞，这在理论上可以改善对更广泛的癌细胞密度和逃逸策略的控制。

为了解决这些机会和障碍，需要更好地了解在癌症发展的各个阶段，哪些免疫效应细胞和机制对抗肿瘤免疫最重要。免疫学界正在积极研究这些问题，但一个关键的障碍是在疾病进展的关键点获取患者样本，尤其是当肿瘤大小较小时。本文的亮点需要准确估计决定TME中免疫细胞实际杀伤率的关键参数。特别是，识别处理时间和功能反应的其他基本参数可以为针对不同TME中关键免疫细胞的合理干预提供经验基础。生态学提供了许多令人信服的假设，以更好地利用“捕食者”种群对抗癌症。免疫学现在能够通过在野外不可能或不道德的实验，从现实世界的系统中生成干预数据，从而实现回报。这两个领域加在一起可以将癌症推向灭绝的边缘。

教授介绍：

BradH. Nelson

Brad H. Nelson是BC 癌症免疫治疗项目的科学联合主任、维多利亚大学生物化学/微生物学教授、不列颠哥伦比亚大学医学遗传学教授。Nelson 博士在加州大学伯克利分校（博士）和 Fred Hutchinson 癌症研究中心（博士后）接受培训，并于 2003 年成为Deeley 研究中心的创始主任。他的实验室致力于开发创新的癌症免疫疗法。重点领域包括：了解肿瘤反应性 T 细胞和 B 细胞如何促进癌症患者的生存；使用基因组和生物信息学方法破译有效免疫治疗的障碍；并利用基因工程的力量创造更精确和有效的免疫细胞，用于免疫治疗。 

BradH. Nelson的主要研究领域是癌症研究、免疫学、免疫系统、卵巢癌和免疫治疗。他的免疫学研究是多学科的，结合了细胞毒性 T 细胞和癌症研究的元素，依赖于 Cyclin D2、T 细胞、受体、抗体和 Cyclin D。CD8 和主要组织相容性复合物是他的抗原研究的主要兴趣领域。他的工作涉及癌症预防、浆液、FOXP3 和 CD20 等主题，这些主题与卵巢癌相交。

参考文献：

Hamilton, P.T., Anholt, B.R. & Nelson,B.H. Tumour immunotherapy: lessons from predator–prey theory.Nat RevImmunol(2022). https://doi.org/10.1038/s41577-022-00719-y