Nature | 绘制染色质外DNA的APOBEC3聚集突变图揭示癌症进化与预测生存
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到目前为止，聚集性体细胞突变一直是癌症发展中一个未被充分研究的领域。但研究人员发现这些突变有一些非常不寻常的地方，值得进一步研究。
“我们通常会看到体细胞突变在基因组中随机发生。但是当我们仔细观察其中一些突变时，我们发现它们发生在这些热点中。这就像把球扔到地板上，然后突然看到它们聚集在一个空间中。”加州大学圣地亚哥分校生物工程和细胞与分子医学教授Ludmil Alexandrov博士说，“所以我们不禁要问：这里发生了什么？为什么会有热点？它们是否具有临床相关性？他们有没有告诉我们癌症是如何发展的？”
现在，一项新的研究发现，发生在基因组某些区域的突变簇是之前未被认识到的癌症进化的关键因素。研究人员发现，这些突变簇促成了大约10%的人类癌症的进展，并可用于预测患者的生存率。
这一发现发表在《Nature》杂志上的一篇题为“Mapping clustered mutations in cancer reveals APOBEC3 mutagenesis of ecDNA”的论文中。
“聚集突变在很大程度上被忽略了，因为它们只占所有突变的很小一部分。”Alexandrov实验室的生物工程博士生Erik Bergstrom说，“但通过深入研究，我们发现它们在人类癌症的病因中起着重要作用。”
该团队创建了已知聚集体细胞突变的最全面、最详细的图谱。他们首先绘制了2500多名癌症患者基因组中的所有突变（聚集和非聚集）的图谱，这项工作总共涵盖了30种不同的癌症类型。研究人员使用Alexandrov实验室开发的下一代人工智能方法创建了他们的图谱。然后，他们使用这些算法来检测个体患者中的聚集突变，并阐明导致此类事件的潜在突变过程。这导致他们发现，在大约10%的人类癌症中，聚集的体细胞突变有助于癌症进化。
研究人员还发现，一些癌症驱动簇，特别是在已知癌症驱动基因中发现的那些，可以用来预测患者的总体生存率。例如，与非聚集突变个体相比，黑色素瘤中最广泛观察到的驱动基因BRAF基因中存在聚集突变，导致患者总体存活率更高。同时，在肺癌中最广泛观察到的驱动基因EGFR基因中存在聚集突变，导致患者生存率降低。
“有趣的是，我们看到仅在这些基因中检测到聚集性突变，就可以看到不同的生存率，这在临床上常用的现有平台上是可以检测到的。因此，这可以作为一个非常简单和精确的患者生存率生物标志物。”Bergstrom说。
研究人员还确定了导致聚集性体细胞突变的各种因素。这些因素包括紫外线辐射、饮酒、吸烟，最值得注意的，是一组叫做APOBEC3的抗病毒酶的活性。
APOBEC3酶通常存在于细胞内，作为其内部免疫反应的一部分。他们的主要工作是消灭进入细胞的病毒。但在癌细胞中，研究人员认为APOBEC3酶可能弊大于利。
研究人员发现，含有已知癌症驱动基因的染色质外DNA（ecDNA）环状结构的癌细胞，在单个ecDNA分子中发生了一系列突变。研究人员将这些突变归因于APOBEC3酶的活性。他们假设APOBEC3酶将ecDNA的圆环误认为是外来病毒，并试图限制和切断它们。在此过程中，APOBEC3酶会导致在单个ecDNA分子内形成突变簇。这反过来又在加速癌症进化和可能导致耐药性方面起着关键作用。研究人员将这些簇状突变环命名为kyklonas——希腊语中的旋风。
“这是一种全新的肿瘤发生模式。”Alexandrov说。他解释说，连同该团队的其他发现，“这为新的治疗方法奠定了基础，临床医生可以考虑限制APOBEC3酶的活性和/或靶向染色体外DNA进行癌症治疗。”
