替莫唑胺+洛莫司汀

Temozolomide and lomustine

洛莫司汀，是一种亚硝脲类烷化剂，具有重叠的血液学毒性和重度骨髓抑制风险。

替莫唑胺，是一种口服烷化剂，根据体表面积给药。

洛莫司汀，与替莫唑胺类似，能中度致吐，应预先给予足够的抗吐药。

例如，每次给药前30分钟，应预先给予5-羟色胺-3受体拮抗剂：口服8mg昂丹司琼。

其他潜在的非血液学副作用，包括口炎、脱发、进行性氮质血症和肾毒性以及肝毒性。患者可能出现肺浸润和/或纤维化，通常见于累积剂量>1000mg/m2时，建议进行连续肺功能监测。

CeTeG/NOA-09试验指的是，在放疗开始的第1周，给予替莫唑胺+洛莫司汀，每6周为一周期。

第1个周期的剂量如下：

●洛莫司汀100mg/m2口服，第1日给药

●替莫唑胺100mg/m2，第2～6日给药

放疗期间，应每周检测全血细胞计数以监测血液学毒性，这与每日使用替莫唑胺患者的监测方法类似。

在后续周期，从第21日开始每周检测全血细胞计数。在每个周期的起始和中期应行基础代谢检查和肝功能生化检查。

如果第25日之后出现：白细胞<1500/μL或血小板<50,000/μL，则下一个周期的洛莫司汀剂量为初始剂量的75%。

如果后续周期仍有：白细胞<1500/μL或血小板<50,000/μL，可以进一步降低剂量，降至初始剂量的50%。

如果两次降低剂量后，仍有：白细胞<1500/μL或血小板<50,000/μL，则永久停用洛莫司汀。

替莫唑胺，根据前一周期头25日内的细胞计数最低值，来调整剂量，具体如下：

●当白细胞<1000/μL、或血小板<25,000/μL

下一周期的替莫唑胺的剂量，从100mg/m2降至50mg/m2(第2～6日每日给药)。

若使用50mg/m2时，白细胞<1500/μL、或血小板<50,000/μL，则永久停药。

●当白细胞为1000～1500/μL或血小板为25,000～50,000/μL

下一周期的剂量，从100mg/m2降至75mg/m2(第2～6日每日给药)。

●当第1个周期前25日内没有出现上述最低值、且放疗结束时计数已恢复(白细胞>2500/μL且血小板>100,000/μL)，可以将替莫唑胺剂量，从100mg/m2增至120mg/m2。

如果后续周期也满足这些标准，可以再增加2次剂量，分别增至150mg/m2和200mg/m2。

替莫唑胺

替莫唑胺，是一种口服烷化剂，根据体表面积给药。

放疗期间，替莫唑胺需每日给要一次，包括双休的那两天，也要吃药：剂量为75mg/m2，空腹服用，距离最近的一餐，至少为2小时。

有建议将放疗日(即周一到周五)使用的替莫唑胺，调整到放疗前1小时，理论上这能与放疗产生最大的协同作用。

另有医生会让患者在每日相同时间服药，例如：晨起后先服药，再用早餐，或者在晚餐后至少2小时后再吃替莫唑胺。

同步治疗期间，需要每周监测1次全血细胞计数。由于血小板计数和中性粒细胞绝对计数可急剧降低，如果前者低于100,000/μL或后者低于1500/μL，应暂停替莫唑胺。此后可能需要更频繁地监测，直到测得最低值。

放疗后第1个替莫唑胺周期，通常在放疗结束后4周开始，剂量为150mg/m2/d，连用5日，每28日为一周期。

若血细胞计数尚可，第2～6个周期的剂量为200mg/m2。每个周期的第22日和第29日应检测全血细胞计数，并且每个月都应行基础代谢检查和肝功能检查，以监测有无毒性反应，并在必要时帮助指导剂量调整。

用于胶质瘤的辅助治疗时，尚未发现其他替莫唑胺给药方案，比标准的放疗后方案更有效。

止吐和肺孢子菌预防 

替莫唑胺中度致吐，每次给药前30分钟应预先给予5-羟色胺-3受体拮抗剂，例如：口服8mg昂丹司琼。

替莫唑胺和昂丹司琼均可引起便秘，医生应指导患者维持排便。

一些患者发现，4mg昂丹司琼比8mg，较少引起便秘，但仍足以预防恶心。

同步放疗阶段，建议使用抗菌药物，预防肺孢子菌肺炎。接受糖皮质激素治疗的患者，更要持续进行预防，直至淋巴细胞恢复至>800/μL。

副作用和监测

血液学毒性

替莫唑胺化疗患者，有发生血液学毒性的风险，在放疗期间应每周监测全血细胞计数。替莫唑胺治疗时，女性的血液学毒性发生率是男性的2～3倍，原因尚不明确。

在辅助替莫唑胺治疗周期中，应在每个周期的第22日和第29日检查全血细胞计数以监测毒性，并在必要时帮助指导剂量调整。直到血小板>100,000/μL且中性粒细胞绝对计数>1500/μL时，才能给予后续周期的治疗。

●中度至重度的血小板减少，是最常见的血液学不良反应，见于10%～20%的患者。在同步治疗阶段，如果血小板计数降至100,000/μL以下，应暂停每日替莫唑胺。

尚不清楚放疗是否会增加出血风险，放疗可以在轻度～中度的血小板减少期间继续安全地使用。对于重度血小板减少的患者(例如血小板计数小于10,000～20,000/μL)，一些医生会选择暂停放疗直到获得血液学稳定状态。

治疗持续时间

在实践中，通常会在放疗后使用替莫唑胺治疗最多6个周期。

治疗6个周期后病情稳定的患者则进入监测期，每2～3个月进行1次MRI检查。

对病情稳定患者继续使用替莫唑胺超过6个周期并未显示可延长生存期，但会使患者面临化疗的持续副作用和风险。