在生物科学的浩瀚星空中，蛋白质作为生命活动的基本承担者，其设计与合成一直是科学家们不懈探索的领域。近日，西湖大学卢培龙团队携手清华大学刘磊团队，在《Cell Research》期刊上发表了一项革命性的研究成果——首次实现了异手性蛋白复合物的精确从头设计，这一突破不仅填补了蛋白质设计领域的一大空白，更为分子工具、疾病治疗及诊断技术的发展开辟了新的可能性。
异手性蛋白：生命科学的神秘探索
蛋白质是由氨基酸组成的复杂有机化合物，其中天然存在的氨基酸几乎全为L型（L-氨基酸）。然而，与之镜像对称的D型氨基酸（D-氨基酸）在自然界中极为罕见，但在生物正交性和稳定性方面展现出独特优势。D型蛋白质，即由D-氨基酸或非手性氨基酸（如甘氨酸）组成的蛋白质分子，能够与L型蛋白质形成特异性的异手性蛋白-蛋白相互作用，这种独特的性质使其在生物医学领域具有巨大潜力。
挑战与突破：从随机到精准的飞跃
尽管D型蛋白质的应用前景广阔，但设计能够精确靶向L型蛋白质特定表面区域的D型蛋白质并非易事。传统的选择方法受限于随机性和效率低下，而计算方法虽然提供了一种先进的策略，但在异手性蛋白相互作用方面的理解尚显不足。特别是，高分辨率的异手性蛋白复合物3D结构在蛋白质数据库中极为稀缺，这大大增加了设计的难度。西湖大学卢培龙团队与清华大学刘磊团队的最新研究，正是在这一背景下实现了突破。他们利用先进的计算设计方法，不仅成功地从头设计了靶向L型蛋白质或L型多肽特定表面区域的D型蛋白质，还首次实现了异手性蛋白复合物的精确从头设计。这一成就不仅是对传统蛋白质设计方法的颠覆，更是对异手性蛋白-蛋白相互作用机制深入理解的体现。
精准设计：纳米级亲和力与高度特异性
研究团队设计的D型蛋白质结合物，由50-65个氨基酸残基组成，对人工L型多肽以及两种具有治疗意义的天然蛋白质（人TrkA蛋白的D5结构域、人IL-6蛋白）表现出了纳摩尔级（nmol）的亲和力。这种高亲和力与高度的对映体特异性和靶向特异性相结合，使得这些D型蛋白质结合物在细胞实验中能够有效地抑制TrkA和IL-6的下游信号转导，为相关疾病的治疗提供了新的思路。此外，这些D型蛋白质结合物还展现出了显著的热稳定性和对蛋白酶降解的抗性，这些特性使其在复杂生物环境中具有更好的稳定性和持久性，为未来的临床应用打下了坚实的基础。
结构解析：揭示异手性螺旋-螺旋新模式
为了验证设计的准确性，研究团队进一步解析了这些异手性D型蛋白质-L型多肽复合物（D-19437-L-Pep-1）的2.0 Å高分辨率晶体结构。结果显示，该结构与设计模型高度相似，不仅证明了计算设计方法的准确性，还揭示了螺旋L型多肽和D型蛋白质之间一种全新的异手性螺旋-螺旋相互作用模式。这一发现不仅加深了我们对异手性蛋白-蛋白相互作用机制的理解，也为未来的蛋白质设计提供了宝贵的结构信息。
展望未来：镜像蛋白宇宙的新探索
卢培龙团队与刘磊团队的这一研究成果，不仅标志着异手性蛋白复合物精确从头设计的成功实现，更为我们系统地探索镜像蛋白宇宙开辟了新道路。未来，随着对异手性蛋白-蛋白相互作用机制的深入理解，我们有理由相信，镜像蛋白将在分子工具、疾病治疗及诊断等多个领域展现出更加广泛的应用前景。同时，这一突破也将激励更多科学家投身于蛋白质设计的研究中，共同推动生物科学领域的快速发展。总之，西湖大学卢培龙团队与清华大学刘磊团队的这一研究成果，不仅是科学探索的一次胜利，更是人类智慧与创新精神的体现。它为我们揭开了异手性蛋白复合物设计的神秘面纱，也为未来的生物医学研究提供了无限可能。
