1941年1月6日，一个谁都没有想到的事情突然发生了，国民党正副参谋长何应钦，白崇禧致电朱德，彭德怀和位于南方坚持抗战的新四军军长叶挺，令所有新四军全部调到长江以北，配合作战，叶挺部新四军9000余人在达到安徽宣城之后，突然遭到国民党7个师，愈八万国军的包围，随后蒋介石污蔑新四军为叛军，消除新四军番号，叶挺率新四军与国军鏖战七天七夜，政治部主任袁国平，副军长项英，副参谋长周子昆均牺牲，新四军最终弹尽粮绝，除千余人突围之外，大部包括叶挺被困在土山上，随后叶挺下山与国军谈判，竟然遭到国军扣押，这就是震惊中外的皖南事变！
其实在皖南事变爆发之前，国共双方在南方就已经有了间隙，1939年初，陈毅粟裕率领的新四军江南部队不顾重庆方面的限制，越过长江，进入苏北一带发展，开辟了以黄桥为核心和抗日根据地，这引起了江苏省主席兼苏鲁战区副总司令韩德勤的不满，视新四军侵入了自己的领土，9月底，韩德勤率领3万人进攻陈毅，当时新四军只有7000多人，却是利用巧妙地战术，击败了韩德勤，其主力一万多人被歼灭，军长李守维在逃跑的过程中落水溺亡，随后为防止国民党的继续进攻，黄克诚率部也进入了苏北支援陈毅和粟裕，蒋介石得知此事之后，极为恼怒，这才有了皖南事变。
皖南事变，是共产党在百团大战之后，蒋介石对八路军疑心最终付诸于行动之上，皖南事变爆发之后，共产党以及爱国的民主人士强烈指责蒋介石破坏抗日统一战线，与八路军一起在山西抗战的阎锡山，卫立煌也对蒋介石的行为不满，英，美苏三方均指责蒋介石政府，美国更是宣布在国共嫌隙消除之前，停止对华的物资援助，蒋介石一时之间，处于孤立无援的状态。
2月，得知皖南事变已经触动了各方面的神经，蒋介石深感舆论，尤其是美国方面的态度对自己不利，不得不公开表示此后再无搅共之军事，共产党为抗日统一战线的大业问题，亦无深度追究，只是要求释放叶挺，不过叶挺坚贞不屈，即便是蒋介石亲自来劝降都没用，蒋介石对于叶挺也是毫无办法，只能将他给他一个空头衔，连续在上饶，桂林，重庆，恩施等地软禁。
1941年当时的国民党在黄河以北只剩下了最后一个阵地，中条山，当时日本疲态尽显，深入中国的沼泽无法自拔，但是德国在欧洲掀起的战争风暴，让日本人看到了缥缈的希望，日本人又决定加快征服中国人的脚步，逼迫重庆投降。
5月，日本纠集10万大军，兵分四路，向中条山进发，此战日军的目的并不是为了中条山那个战略要地，而单纯就是为了击溃国军主力，加重重庆妥协的筹码，但是作为国军在黄河以北的最后一块阵地，这里同样部署了重兵，中条山地区直接布置了七个军，外围地区还有两个军向呼应，况且还有山地之险，理论上，日军想要拿下中条山，也绝非易事。
5月7日，中条山战役正式打响，结果是惨烈的，临阵换将乃是兵家大忌，但是蒋介石就做了，卫立煌因为坚持跟中共搞好关系，被蒋介石以开会的名义骗到重庆，之后被软禁在峨眉山，所以中条山之战，最高总指挥是何应钦，何应钦新到山西，人生地不熟，导致指挥的时候各军都乱成了一锅粥，整个中条山，最为重要的前沿阵地垣曲，竟然让七个军里，实力最弱的43军来守，结果日军只强攻一天，就拿下了垣曲，之后日军采用了钻孔战术，在国军部队缝隙中穿插，不知不觉将国军众军队分割，使之不能相互呼应。
在中条山，日军一改往日依靠先进武器强攻中方部队的拼命打法，而是重点进攻中条山的水源，粮仓等地，国军将士数部被被日军围困，断水断粮，军心涣散，因此待日军进攻之时一触即溃，有些士兵甚至连逃跑的力气都没有，任由日寇屠杀。
不过还是有一些部队逃出了日寇的包围圈，比如98军军长武士敏，他率部驻扎在王村，并且构筑了坚固的防御工事，98军原属于西北军杨虎城麾下，西北军作战一向彪悍不惧死，武士敏乃抗日名将，自抗日战争全面爆发之后便在晋西北率部阻击日寇，杀伤了大批敌人，日寇畏惧武士敏之威名，派人利诱，被武士敏言辞拒绝，日寇遂强攻王村数日，付出了阵亡七百多人，伤千余人的代价拿下了王村阵地，这是整个中条山战役中，日军损失最多的一场战役，武士敏率残部后撤，却被日寇紧紧咬住，三个月后武士敏部突围失败，武士敏将军被子弹击中，壮烈殉国，时年49岁。
一个月的时间，国军阵亡了12名将军，其中包括一名上将，三名中将，8名少将（含追授），第三军军长唐淮源上将自尽殉国，国军伤亡四万多人，被俘35000人，而日军只伤亡了2500人，伪军伤亡六百余人人，消息传到重庆，蒋介石气的快要吐血，大呼抗战时上最大的耻辱！
在此前，日军在中条山附近长期驻扎4-5个师团以为防御，在中条山惨败之后，这些师团被全部调往我党敌后根据地，并进行了数次大扫荡，给敌后抗日根据地带来了巨大的破坏。
其实，对于1940年的中国而言，战场上的失败还不是最可怕的，花园口决堤带来的恶果在两年之后显现出来，河南，河北，安徽山东大部分地区粮食绝产绝收，爆发了最为严重的饥荒，物资的不足导致物价飞速上涨，通货膨胀及其严重，饿死的人不计其数，国军士兵的薪水甚至都不如普通的农民，这严重影响了抗日的积极性，毛泽东适时地在大后方提出自己动手，丰衣足食大生产口号。
1941年年初，苏联与日本签订了苏日中立条约，在纳粹德国面前，苏联人也不愿意在远东惹恼日本人，停止了对华的援助，不过九个月后，太平洋战争爆发，中国又得到了美国的援助，算是失之东隅收之桑榆。
1941年6月，苏德战争爆发，日本为了配合欧洲战场，持续对国民党政府施加压力，遂着手准备再次进攻长沙，这就是第二次长沙保卫战。日军总结了第一次长沙会战中，兵力过于分散的弱点，此次则是把所有兵力，全部集中在湘北战场，力图破于一点，9月18日清晨，日军在飞机，大炮的掩护之下，强渡新墙河。
下午，四时，新墙河南岸的第四军军长欧震守不住，遂率部向后撤退，随后国军按照薛岳既定的政策，边打边撤，给与敌军很大的伤亡，汨罗江再度成为国军和日军决战的战场，但是因为国军兵力部署的密电再度被日军破译，导致日军在强渡汨罗江的战役中，将各支国军各个击破，守备汨罗江的国军非但没有阻止日军南下的脚步，自己更是遭到了巨大的伤亡，第10军第190师少将师长赖传湘阵亡，年仅37岁，25日，日军已经抵达捞刀河，迫近长沙。
74军军长王耀武奉薛岳之命紧急调入捞刀河北岸的春华山阵地，王耀武到了之后发现春华山已经被日军占领，遂驻军在汨罗江南岸的天鹅山与之对峙，日军调集大炮对天鹅山进行猛攻，随后日军冲锋，74军英勇战斗，不仅击退日寇，甚至还一度收复春华山，只不过后来在日寇的猛烈攻势下，春华山失守，74军陷入苦战，损失惨重，两日后撤出战场，日军遂强渡捞刀河。
此时的日军几乎是兵临长沙城下，距离长沙不过十几公里，市民纷纷逃难，道路为之阻塞，秩序及其混乱，长沙保卫战的司令部也搬迁至株洲，日军踏过捞刀河之后，兵分两路，一路继续进攻长沙，另外一路进攻株洲。
第79军暂编第6师师长赵季平在长沙城内与日寇展开巷战，日寇进攻株洲的队伍也一度突入株洲城下，此时日本方面认为，此次会战的目的已经达到，遂命令前线部队后撤，10月1日，位于长沙，株洲方面的日军开始后撤，薛岳马上纠集部队进行追击，拦截，但是收效甚微，虽然造成了日军一部分伤亡，但是并未打乱其行动，10月9日，所有南侵日军全部退到新墙河北岸，双方又恢复成战前状态，第二次长沙保卫战结束。
对于第二次长沙保卫战，出现了几个很有意思的情形，第一是双方都认为这是一场己方胜利的战役，但是实际情况毫无疑问是国军惨败，日军连破国军三道防线，甚至逼国军司令部转移到株洲，国军认为是自己打跑了日本人，但是实际情况却是日本战线太长，国力已经不允许日本再占据一座大中型城市，此次日军的主要目的是杀伤国军的主力，从战争的态势来看，毫无疑问日军达到了自己的意图。
第二个方面是双方公布的阵亡数据，国军方面给出的数据是，国军阵亡1.7万人，日军伤亡4.8万人，这是一份令人可笑的数据，虽然日寇残暴，但是公平的讲，在以往的数次战争中，从未出现过与日军1:1的战损比，通常都是国军阵亡两三个士兵，日军才死一个，能够达到1.5:1就已经算是大胜了，这份国军与日军1:3的战损比，显然是荒唐可笑的，而日军公布的数据则是国军阵亡5.4万人，被俘4200人，而日军阵亡1670人，受伤5100人，这显然也是在夸大数据，而日本人想要掩饰的，也是己方遭到巨大伤亡的事实。
纵贯整个第二次长沙战役，作为总指挥的薛岳很明显存在调度，以及轻敌的问题，但是薛岳在蒋介石面前没敢承认自己的错误，反而是拉74军的师长廖龄奇做垫背，第二次长沙会战开始之时，廖龄奇正在老家祁阳省亲，战争开始之后，廖龄奇马上归队，并且在天鹅山与日军血战，薛岳为推卸弃城逃跑的责任，诬陷廖龄奇临阵脱逃，将屎盆子都扣在廖龄奇的头上，正在气头上的蒋介石没有自己调查，当即就将廖龄奇枪毙，后来发现是冤案，碍于薛岳是自己的心腹，也只能给廖龄奇平反，家属发放抚恤金了事。
廖龄奇这个人，虽然脾气不好，为人傲慢，跟很多同僚诸如薛岳，宋希濂关系都不好，甚至跟自己的顶头上司王耀武关系都一般，但是作战能力强，此事在国军中，产生了非常不好的影响，廖龄奇麾下三个师长直接辞职，也直接导致数年后国共内战很多国军士兵投降八路军。
